身上這疼那疼，疼痛的真相是什麼？
醫療一直是個熱門話題。若是問，中國的醫療制度存在哪些問題，從中學生到退休的大爺大媽，每個人都能列出個甲乙丙丁來；如果問，全世界範圍內，最受忽視的醫療問題呢？
癌症？
糖尿病？
心血管疾病？
——都不是。是疼痛。疼痛是門診最常見的癥狀，全球有五分之一的人，生活在中、重度慢性疼痛之中，有三分之一的人，因為疼痛，沒有辦法獨立生活。[1]
（圖片來源：thepainproject）
借著世界鎮痛日的機會，咱們今天就來聊聊疼痛問題。
疼痛的類型
今年年初，瑞士頒布了一條法令，禁止活煮龍蝦。宰殺龍蝦之前，必須先把龍蝦擊昏，或者使用更加無痛的宰殺方式。
（圖片來源：takefoto）
表面上看，這屬於「吃飽了撐的」；實際上，它只是說明，學者們對疼痛的了解更深了一步。
二十世紀八十年代，弗朗西斯·C·科拜特做過一個實驗。他把一種特殊的細菌注射到小鼠體內，使小鼠暫時患上關節炎。關節炎可以引起強烈的疼痛。接著，他準備了兩種液體，一種是糖水，另一種是苦的，但含有鎮痛物質。
結果，幾乎所有小鼠都選擇了後者。[2]
按照不同的標準，疼痛可以分為不同的類型。比如，按照形式，可以分為銳痛、鈍痛；按照部位，可以分為軀體痛、內臟痛、神經痛；或者，採用更容易理解的方式，將疼痛分為動物性疼痛和人類性疼痛。
動物性疼痛，即急性痛，刺激源比較明確，由外傷、手術、炎症物質等引起，擱誰誰都疼。這類疼痛，具有一定的正面意義。它可以告訴你，自己的身體出現了異常，也方便醫生尋找病灶。慢性痛，可能是人類獨有的。如果疼痛過於劇烈或者反覆發生，神經系統的結構與功能可能會因之改變，敏感性上升，小痛變大痛，不該疼的時候疼，長期慢性痛，甚至影響精神健康。
疼痛的傳播路徑
這裡，出現了兩個問題：第一，刺激源是怎麼引起疼痛的；第二，為什麼有些人的神經會變得敏感。
二者之間存在一定的關聯，把它們聯繫在一起的，就是今天的主角，γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）。
γ-氨基丁酸（圖片來源：wikipedia）
為了方便描述，我們來想一想傳紙條這件事。眼瞅著要下課，坐後排的某位同學忽然想到，「哎，今天好像沒布置作業」。於是他寫張小紙條，拍拍前桌的背，讓其傳給班長。
——這位同學的「危險想法」，大致相當於疼痛過程中的刺激源。有些藥物，比如，治療痛經的一線藥物，布洛芬，正是通過阻斷刺激源發揮作用的。痛經由前列腺素引起，而布洛芬可以干擾前列腺素的作用。以布洛芬為代表的藥物，稱之為解熱鎮痛消炎藥，意思很直白，這些藥物通過消除炎症介質（前列腺素等）達到退燒、鎮痛的效果，沒有上癮之虞。[3]
接下來是第二位同學，「前桌」。他往往有兩種行為，一方面，繼續把紙條往下傳，另一方面，跟周圍的人竊竊私語，討論紙條的事兒。前者快而迅速，把紙條傳過去便算結束，後者則慢而持久，像秋風拂過荻花，可能引起一大片的連鎖反應，使周圍的人都加入討論，教室里越來越亂。
——具體到疼痛，前者被稱之為快物質，以谷氨酸為代表，後者被稱之為慢物質，由神經肽組成。顯然，快慢物質的數量，決定了神經細胞的敏感性。
γ-氨基丁酸的地位，相當於課堂紀律。老師平常教育到位，第二位同學絕對不敢大肆說話（慢物質釋放減少），其他人即使聽到他的話，也未必會搭理（減弱慢物質受體的活性）。[4,5]
γ-氨基丁酸的代謝（圖片來源：wikipedia）
紙條繼續傳，一直傳到班長手裡。班長必須做出選擇，可以代表那位後排同學問老師一句，「今天有作業嗎」，也要為多數同學著想、考慮一下老師的反應。
——對於人體來說，脊髓便是班長。它既接受周圍傳來的神經衝動，也接受大腦的調節。這就是疼痛的閘門學說。[6]該疼的時候不疼，會影響生存，不該疼的時候疼了，同樣影響生存。二者互相牽制，維持一個平衡。阿片類鎮痛葯，正是通過這一途徑發揮作用的。通過減弱外周神經衝動的傳遞，實現鎮痛效果。優點是作用迅速、效果確切，缺點是，有上癮的可能。[3]
疼痛閘門理論示意圖（圖片來源：activelifescientific）
γ-氨基丁酸與新的希望
了解γ-氨基丁酸的地位以後，肯定有讀者會想，要是γ-氨基丁酸的作用再強一點……
沒錯，課堂紀律再強一點，會鴉雀無聲，γ-氨基丁酸的作用再強一點，便可以全面抑制神經系統。
早在1883年，學者們就實現了對γ-氨基丁酸的合成。不過，直到接近100年後，才有學者發現，神經組織中，尤其是腦內存在γ-氨基丁酸。龍蝦等甲殼類動物，神經細胞特別粗壯，很容易分離，這部分是抑制性的、那部分是興奮性的，因而，成了研究者的「寵兒」。龍蝦實驗的結果表明，γ-氨基丁酸是人類體內為數不多、起抑制作用的神經遞質。[7]
γ-氨基丁酸在人體內的分布，十分廣泛。比如，在脊髓背角，有的神經細胞含有興奮性，谷氨酸之類，有的含有γ-氨基丁酸，彼此制約。神經遞質需要與受體結合才能發揮作用，γ-氨基丁酸也不例外。其受體，有三類，C受體主要分布在視覺系統中，結構較為簡單；B受體主要分布在腦內，A受體則十分複雜，由10多個不同的亞單位組成。[8]
動物實驗表明，改變γ-氨基丁酸受體，可以實現明顯的鎮痛效果；[9]退一步說，直接往動物腦室內注射γ-氨基丁酸，也可以產生鎮痛效應。[10]這或許能為藥物研發，帶來新的思路，填補解熱鎮痛消炎藥和麻醉性鎮痛葯之間的空白，找到一種適應症廣、依賴性低的新藥物。[11]
γ-氨基丁酸抑制作用示意圖（圖片來源：ethlife）
實際上，即使是阿片類鎮痛葯，也與γ-氨基丁酸有著千絲萬縷的關係。[12]然而，也是因為分布太廣、作用太多，目前，臨床上與γ-氨基丁酸有關的藥物，或者用於治療癲癇，或者用於治療肌肉痙攣，或者用於全身麻醉、局部麻醉，做鎮痛用途的，少之又少。
結語
最近，微博上有許多關於痛經的討論。紅糖水能不能治療痛經，布洛芬副作用是否太大了，等等。這些討論，一方面說明痛經廣泛存在，不少人深受其苦，另一方面表明，大眾對於鎮痛葯，有著不必要的恐懼和誤解。
痛經是一個女人問題，卻又不僅僅是女人問題。與多數疼痛一樣，痛經既是生理的，也是心理的。反覆痛經會影響情緒，反過來，壓力過大、精神緊張，有可能加重痛經的癥狀。
——疼痛與精神狀態之間，可能是雞與蛋的關係。調查顯示，抑鬱症患者遭遇慢性疼痛的概率比常人高，慢性疼痛患者的抑鬱症發病率，同樣比常人高。[13]
我們已經進入一個以慢性病為主的時代。只要活得足夠長，總會遇到某種慢性疼痛。關節炎會痛，痛風會痛，糖尿病可以引起神經痛，總之，疼痛是每個人都要認真對待的問題。我們比龍蝦和老鼠高明的地方，就在於我們了解疼痛，有鎮痛藥物。
參考文獻
[1]First Global Day Against Pain[EB/OL]. ScienceDaily, [2018-10-10]. https://www.sciencedaily.com/releases/2004/10/041011074251.htm.
[2]坦普爾·葛蘭汀,凱瑟琳·約翰遜.我們為什麼不說話[M].馬百亮,譯.江西人民出版社, 2018.
[3]楊寶峰.藥理學[M].人民衛生出版社, 2008.
[4]鍾敏.痛覺中樞敏感化的分子機制[J].國外醫學：麻醉學與復甦分冊, 2000, 21(3): 148–151.
[5]焦悅,郭建友,李守業等.神經病理性疼痛的受體機制研究進展[J].中國藥理學通報, 2012, 28(5): 593–597.
[6]張天錫,印其章.疼痛機制與疼痛治療（2）[J].外科理論與實踐, 2003, 8(2).
[7]葉惟泠. γ-氨基丁酸的發現史[J].生理科學進展, 1986(2): 93–95.
[8]朱大年.生理學[M].人民衛生, 2008.
[9]KNABL J, WITSCHI R, H?SL K等. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAAreceptor subtypes[J]. Nature, 2008, 451(7176): 330–334.
[10]程偉,王曙,稅春玲等. GABA的鎮痛作用及其與GABAA受體的關係[J].徐州醫學院學報, 2012, 24(12): 757–761.
[11] JASMIN L, WU M V, OHARA P T. GABA Puts a Stop to Pain[EB/OL]. (2004-12)[2018-10-08]. doi:info:doi/10.2174/1568007043336716.
[12] LAU B K, VAUGHAN C W. Descending modulation of pain: the GABA disinhibition hypothesis of analgesia[J]. Current Opinion in Neurobiology, 2014, 29: 159–164.
[13] GAMBASSI G. PAIN AND DEPRESSION: THE EGG AND THE CHICKEN STORY REVISITED[J]. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2009, 49: 103–112.
作者：趙言昌
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