兩個爸爸也能生孩子？！

孤雄生殖小鼠首次降臨人世。王樂韻攝

■本報記者 李晨陽

距離下一個光棍節還有一個月，兩隻公老鼠喜獲結晶的消息就在朋友圈裡炸了鍋。

中科院動物研究所的李偉課題組、周琪課題組和胡寶洋課題組聯合在《細胞—幹細胞》上發表論文，宣布首次實現了哺乳動物的孤雄生殖。由兩隻雄性小鼠基因結合產生的後代，第一次有機會呼吸這個世界的空氣——雖然只有短短兩天。

「這項研究證明哺乳動物孤雄生殖的主要障礙正是印記基因，並且首次證實我們可以跨越這些障礙。」未參與這項研究的中科院北京基因組所研究員楊運桂說，「這對我們理解印記基因的進化和功能，以及它們在發育和疾病中的作用都有重要意義。」

楊運桂所說的「印記基因」是怎麼給孤雄生殖添堵的，中國科學家又解除了什麼了不得的封印，你想弄明白嗎？

印記基因為啥支持異性戀？

在魚類、兩棲動物、爬行動物甚至鳥類的世界裡，有時只靠一個超人媽媽就生出寶寶——這種現象叫「孤雌生殖」。但在哺乳動物的世界裡，「陰陽調和」一直是生兒育女的不二法門。

科學家早已發現，哺乳動物中普遍存在的印記基因，是一種為異性戀站台的強大封印。這些基因的存在，讓孤雄和孤雌產生的胚胎根本活不到預產期。

印記基因還很喜歡「攀高枝」，主要存在於哺乳動物和高等植物。就算在哺乳動物里，也主要集中在比較高等的真獸亞綱（有胎盤的哺乳類）中。而在較為原始、沒有胎盤的鴨嘴獸、袋鼠等動物中，印記基因不是數量極少就是暫未發現。這是為什麼呢？

李偉告訴《中國科學報》記者，學術界對這種現象還沒有定論。但有學者猜想，相比卵生的魚類、爬行類等動物，胎盤類哺乳動物懷胎時間長、子代數目少，母體還會面臨難產死亡等巨大的風險。因此優生優育對它們至關重要。

如果哺乳動物過度依賴同性生殖，會造成種群基因多樣性的損失，導致物種退化甚至滅絕。哺乳動物進化出異性戀的死忠粉——印記基因，可能正是為了避免同性生殖對有性生殖的競爭。

科學家是怎樣把「印記」洗掉的？

十多年前，日本東京農業大學的研究團隊通過刪除印記區，第一次得到了可以存活的孤雌生殖小鼠「輝夜姬」。這證明科學家有可能解除印記基因對同性生殖的「詛咒封印」。但人們很快發現輝夜姬是位生長遲緩、神經兮兮的女士，顯然科學家不能滿足於此。

輝夜姬所用的技術涉及利用未成熟卵細胞來攜帶敲除基因。這種方法受到遺傳規律的制約。

這一次，中國的科研工作者決定另闢蹊徑，用單倍體幹細胞技術來「清洗」印記。事實證明，幹細胞技術不僅能改善孤雌生殖，還讓之前難以想像的孤雄生殖成為可能。

「我們運氣真好。」論文第一作者、動物所博士後李治琨對《中國科學報》記者說，「基因組印記是一種DNA上的甲基化修飾。通常這種甲基化非常穩定，非常難以去除。」

經過一系列複雜的操作和分析，他們驚喜地發現，這種單倍體幹細胞展現出了比未成熟卵更完全的、跟原始生殖細胞相似的 「無印記狀態」，這也是實驗最終成功的基礎。

這麼多印記，到底該修改誰呢？

在小鼠的基因組中有20多個印記基因，究竟該把哪些刪除掉呢？「實驗開始時，這些都是完全未知的。」李偉說。

研究人員首先嘗試改善孤雌生殖。除了日本科學家刪除過的兩個印記基因外，他們又通過篩選比對敲定了第3個需要刪除的位點，得到了跟正常小鼠幾乎一樣的孤雌生殖小鼠。

至於孤雄生殖的小鼠，那就全憑摸索了。「我們的想法一開始很簡單，就是挑選那些文獻中最常提到的，跟疾病關係最密切的基因。」李治琨說。

幸運再一次降臨了。在刪除掉第7個印記基因後，部分胚胎經過19天的孕育，順利從代孕媽媽的子宮中降臨人世。

解除封印的魔法可以用來治病嗎？

已發現的印記基因中，有很多與嚴重的人類疾病相關，包括精神類疾病（某些自閉症）、代謝類疾病（BWS綜合征等），生長發育異常（小胖威利綜合征等），這類疾病統稱為「單親二倍化疾病」。由於印記基因數目眾多，單親二倍化疾病的患者也為數不少。

「在病人體內修復這些異常的印記區段，有可能具有治療效果。」李偉說，「理論上，孤雌和孤雄小鼠集中了多種可能的單親二倍化異常，而我們的敲除操作可以被視為一種『修復』。我們希望這項研究可以提供一個操作平台，來篩選出對更多印記區段進行修復的初步方法。」

說了這麼多，兩個人類爸爸到底能不能生孩子？

目前全球已經有30個國家實現了同性婚姻的合法化。同性愛人們領到結婚證後，難免也會憧憬更多的幸福：隨著科技進步，我們是不是也能擁有自己的孩子？

與試管嬰兒技術相似，這項技術也是把來自兩個個體的生殖細胞在體外融合後，再把得到的早期胚胎移植進雌性的子宮中。只不過，科學家經過大膽的探索，讓傳統有性生殖的精卵結合，可以被「卵卵結合」甚至「精精結合」所取代。這似乎是說，同一性別的兩個人也可能擁有攜帶雙方基因的後代。

「理論上是這樣，但目前看來風險太大了。」李治琨說，「從當前的小鼠實驗數據來看，孤雌生殖的成功率在10%~20%，孤雄生殖只有2%。這個成功率在臨床上是不可能被接受的。」

他進一步指出，孤雄生殖的小鼠只能存活很短一段時間。即便孤雌生殖得到的小鼠在實驗室條件下看起來是正常的，也不敢保證它能和普通小鼠一樣闖蕩世界。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.09.004

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