意外！肥胖易增加糖尿病風險，背後有個關鍵分子

健康 10-17

肥胖與糖尿病之間有著很大的關聯性，肥胖會增加糖尿病的風險。這是為什麼呢？近日，澳大利亞Garvan醫學研究所的科學家們找到了答案：脂肪組織或是糖尿病發生的源頭。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.013

10月11日，《Cell Metabolism》期刊新發表了這一篇題為「Protein Kinase C Epsilon Deletion in Adipose Tissue, but Not in Liver, Improves Glucose Tolerance」的文章，揭示了一種關鍵酶——蛋白激酶C ε（protein kinase C epsilon，PKCε）在糖尿病中的代謝細節。這一研究由澳大利亞Garvan醫學研究所的副教授Carsten Schmitz-Peiffer及其團隊完成。

一個驚人發現

PKCε是一種細胞質酶，調控糖代謝。過去的研究認為，PKCε在肝臟組織中活躍，通過磷酸化胰島素受體抑制胰島素。

然而，最新研究卻揭示，這一促成糖尿病的關鍵分子主要來源並不是於肝臟或者胰腺。

通常，科學家們會使用高脂肪飲食（HFD）誘導小鼠發生2型糖尿病，促使大多數小鼠變得「葡萄糖不耐受」——進食後無法控制血糖。特別是，肝臟變得「胰島素抵抗」——不再對胰島素積極響應。

10年前，Carsten Schmitz-Peiffer發現PKCε對糖尿病的發展很重要。他們證實，完全不表達PKCε的突變小鼠不會發生類似於糖尿病的癥狀，即便它們處於其他正常小鼠易患糖尿病的環境中。

「我們發現，完全不表達PKCε的小鼠即便食用高脂肪食物，也不會發生葡萄糖不耐症（glucose intolerant）。」Carsten Schmitz-Peiffer表示道。

讓他們意外的是，當去除肝臟中表達的PKCε，這些突變小鼠並未按照過去的理論那樣不發生糖尿病。在最新的研究中，這些突變小鼠高在脂肪餵食之後竟然出現了血糖不耐症。

一個新的答案：脂肪

如果不是肝臟，那麼PKCε是在哪裡促成葡萄糖不耐症？

最新研究發現，當將脂肪組織中產生的PKCε完全清除，小鼠則不會發生葡萄糖不耐症。這意味著，PKCε促成糖尿病的工作場所並不是肝臟，而是在脂肪組織。

PKCε在多個組織中都有表達，但是，最新研究賦予了脂肪組織一個新功能，也進一步解析了肥胖與糖尿病高風險之間關聯的原因。

PKCε的工作細節（圖片來源：Cell Metabolism）

變化

最新研究發現，當存在和缺乏PKCε時，脂肪細胞在形狀和大小上會表現出差異。

「在顯微鏡下，脂肪細胞會非常不同。」 Carsten Schmitz-Peiffer表示道，「當脂肪組織不表達PKCε時，高脂肪餵食的小鼠脂肪細胞大部分都較小且健康。相反，表達PKCε的高脂肪餵食小鼠（伴隨有葡萄糖不耐症），其脂肪細胞多是不健康、腫脹的，很難獲得氧氣且容易發炎。」

Carsten Schmitz-Peiffer認為，這一變化可能會對糖尿病產生廣泛而複雜的影響。「我們知道，脂肪組織不僅僅儲存脂肪。」他解釋說，「它是非常活躍的器官，釋放許多信號/分子至身體其他的組織。PKCε影響脂肪細胞的健康，這意味著它會進一步改變脂肪細胞傳遞的信號、釋放的分子，後者會在肝臟等器官組織中發揮作用，進而干擾葡萄糖代謝。」

抑制PKCε

這一最新研究為通過靶向PKCε治療糖尿病的藥物開發提供了新的線索。Schmitz-Peiffer教授正和Monash醫藥研究所的Ray Norton教授、Jonathan Baell教授合作，基於藥物研發平台開發一種口服多肽，用於抑制PKCε的活性。

責編：悠然