華人學者發現白血病的前沿療法

研究者發現了治療白血病的新靶點，並詳細揭示其作用機理，圖片截自Nature

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

癌症被稱為「眾病之王」，每年全球有近千萬人死於癌症。腫瘤免疫療法的出現為癌症治療帶來一絲亮光，基於免疫檢查點CTLA-4和PD-1/PD-L1已有數款重磅藥物出現，它們顛覆了傳統靶向藥物基於單個靶點對腫瘤的治療，通過調節自身免疫系統，讓免疫細胞主動殺傷癌細胞，不僅有更為廣泛的適應症，同時與化療藥物相比也減少了副作用。2018年諾貝爾生理或醫學獎，也由此授予了兩位腫瘤免疫領域的先驅。

但現有的免疫檢查點抑製劑對血液腫瘤，如白血病的治療效果不佳。白血病是一類惡性血液腫瘤的總稱，其中急性白血病可分為急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）兩大類。急性髓系白血病是成年人中最為常見的急性白血病，其主要特徵是癌變細胞在骨髓中異常擴增。2016年，全球約有10萬名患者被診斷出患有急性髓系白血病。該病患者的5年生存率僅為27%左右，這意味著對於急性髓系白血病的治療，急需新的更為有效的手段。

最近，美國德克薩斯大學西南醫學中心華人學者張成城團隊發現了治療急性髓系白血病的一個全新靶點LILRB4，並通過與德克薩斯大學健康科學中心安志強、張凝艷教授實驗室，以及美國腫瘤免疫治療公司Immune-Onc Therapeutics合作，闡明了該靶點及其信號通路在急性髓系白血病發病過程中的作用機理（即引起免疫抑制以及腫瘤浸潤）。相關論文於2018年10月17日在Nature雜誌在線發表。

從事這項研究工作大部分成員的合影。前排從左到右：安志強（左一）、廖曉伶（左三）、張凝艷（左四）、張成城（左五）、解晶晶（左六）、徐義翔（左七）、黃濤（左八）；後排從左至右：陳遠志（左一）、桂勛（左二）、鄧覓（左三）、陳賀愈（左四）、吳國進（左五）。

該論文從2016年5月投稿到正式發表，持續了2年多的時間。論文不僅鑒定了一個與單核急性髓系白血病相關的靶點——LILRB4，還反覆驗證了該靶點的作用機理，最後還證明通過抗體阻斷該靶點，可在實驗動物身上抑制單核急性髓系白血病進展。

LILRB4中文名為白細胞免疫球蛋白樣受體B4（leukocyte immunoglobulin-like receptor B4），屬於白細胞免疫球蛋白樣受體家族。為何研究者會將這個靶點與白血病關聯起來？

「我們一直對白血病尤其是急性髓系白血病很有興趣，五年前通過生物信息學方法在急性髓系白血病患者細胞表面尋找可攻擊的靶點，結果發現了LILRB4與病人生存相關性最大。」 論文通訊作者之一張成城教授對《知識分子》表示。

LILRB4表達量與患者生存率呈負相關（上），且在癌細胞中表達水平高於正常的單核細胞（下），圖片來自Nature

接下來，研究者對這個靶點進行了一系列的研究。他們發現，LILRB4在單核急性髓系白血病細胞中的表達高於正常的單核細胞，且LILRB4能顯著抑制T細胞活性，增加患者的腫瘤負擔。

阻斷LILRB4靶點，可有效減少腫瘤發生（上），以及減少腫瘤細胞對體內不同器官的侵入（下），圖片來自Nature

阻斷單核急性髓系白血病細胞的LILRB4是否可以減緩腫瘤發生？在動物實驗中答案是肯定的。研究者發現，通過抗體阻斷LILRB4靶點，可減少白血病細胞向骨髓、肝臟以及腦滲透，減緩人源化小鼠體重的下降，並延長其壽命。由此可見，LILRB4對治療單核急性髓系白血病疾病來說是一個重要的靶點。

那麼，LILRB4的作用機理是怎樣的？簡單來說，LILRB4通過營造免疫抑制的微環境，從而抑制T細胞活性，協助腫瘤細胞的入侵和增殖。通過體外細胞實驗以及人源化的小鼠模型實驗，研究者發現LILRB4表達呈陽性的單核急性髓系白血病細胞能顯著抑制T細胞增殖。

「急性髓系白血病患者預後極差。該項研究為我們闡明急性髓系白血病引起免疫抑制以及腫瘤浸潤的生物機制提供了新思路。」張成城說。他還認為，「對免疫抑制微環境的調節，將是探索腫瘤治療新方法的下一個前沿領域」。

至於這項研究的下一步計劃，Immune-Onc Therapeutics公司聯合創始人兼CEO廖曉伶博士則表示，「目前針對LILRB4抗體的研發正在臨床前申請（pre-IND）階段，我們計劃明年在美國遞交臨床試驗申請，將其推進到臨床階段。」廖曉伶是這項研究的共同作者之一，此前一直擔任Genentech全球藥物開發的領導角色，擁有20餘年的醫藥領域從業經驗。

這項研究主要由美國德克薩斯大學西南醫學中心和德克薩斯大學健康科學中心領導，Immune-Onc Therapeutics公司參與合作並提供了部分科研資助。Immune-Onc Therapeutics位於美國加利福尼亞州帕羅奧圖市，今年初入選「2018年北美生物技術新銳20強」。

為更深入地了解LILRB4這一靶點在免疫微環境中的作用機制，以及該研究成果如何向臨床轉化，《知識分子》對張成城和廖曉伶做了進一步的訪談。

《知識分子》：你們是如何發現這個靶點的？

張成城：我們一直對白血病尤其是急性髓系白血病（AML）很感興趣。大概在五年前，也就是2013年左右，我們開始通過生物信息學方法，在AML患者癌細胞表面尋找可攻擊的靶點，這樣我們就可以用抗體或CAR-T等方法來進行精準治療。於是我們就對所有已知的細胞表面共抑制和共刺激因子進行了研究，找出它們跟白血病患者生存的關係，結果發現LILRB4與病人生存相關性最大——具體來說當它的表達量越高，病人就死亡得越快。通過進一步的探索，我們發現這個分子很值得研究，它能專一地在其中一種急性髓系白血病細胞表面表達，這就是單核AML。

《知識分子》：LILRB4這個靶點對治療AML有哪些優勢？

張成城：有三個優勢。

1）LILRB4專一表達在單核AML細胞表面，是迄今發現的最好的單核AML細胞表面生物標誌物。它也在正常的單核系細胞上面表達，但表達水平較腫瘤細胞低。除此之外，它基本不在其它細胞，尤其是幹細胞和前體細胞（progenitors）上表達，所以這個靶標便於對腫瘤進行特異性攻擊而且副作用可能很小；

2）LILRB4是免疫檢查點蛋白，現有的單一PD-1/PD-L1或CTLA-4免疫療法對白血病效果不佳。LILRB4有可能是對單核AML更特異有效的免疫檢查點靶點；

3）單核AML細胞依賴LILRB4進入各種組織器官。攻擊這個靶標一方面可把腫瘤細胞驅趕到外周血液中便於消滅，另一方面可抑制腫瘤對其它器官的浸潤。由於腫瘤對LILRB4有功能上的依賴，攻擊這個靶標時腫瘤細胞也不易下調靶標而導致對藥物的耐受。

總之，其優勢在於：專一性，便於對單核AML實施免疫療法和靶向療法的雙重打擊。

《知識分子》：同其它治療急性髓系白血病的手段相比，該方法有何特點？

張成城：其實急性髓系白血病是很多種不同的血液腫瘤的合稱。中國科學家對腫瘤治療的最大貢獻之一就是治療了其中一類AML： 急性早幼粒細胞白血病。這就是王振義、陳竺和張亭棟創造性地使用全反式維甲酸和砒霜治療白血病的故事。那麼，對於其它類型AML的標準療法只有化療和幹細胞移植，它們都用了四十年。從2017到2018年，幾種新的治療方法得到了批准，包括針對IDH1、IDH2和FLT3靶點的抑製劑，脂質體膠囊的化療藥物以及抗CD33的藥物複合體，但這些療法要麼是針對某類複發或難治性AML患者，要麼有顯著的毒性。我們攻擊LILRB4這個靶點，其特點在於：專註於治療約佔～30%的單核AML，具有專一性和可能很小的副作用，以及將免疫療法和靶向療法合二為一。

《知識分子》：你們後面將如何推進該研究向臨床轉化？

廖曉伶：我們現在針對多個創新靶點開發生物葯。其中領先的產品正是針對LILRB4免疫抑制通路的抗體，它主攻的適應症是急性髓系白血病（AML），但未來也有望擴展到其它癌症領域。目前，這款抗體正在pre-IND階段，我們計劃明年在美國遞交人體臨床試驗（IND）申請，將其推進到臨床階段。

《知識分子》：在這項研究中，Immune-Onc是如何跟美國德克薩斯大學合作的？

廖曉伶：這一研究團隊中的多名專家及其所屬德克薩斯大學西南醫學中心與德克薩斯大學健康科學中心和Immune-Onc Therapeutics達成了多年、多方位的合作協議。這項開拓性的研究是我們共同努力結出的碩果，也是我們多年精誠合作的一個重要的里程碑。本文的兩名通訊作者張成城教授和安志強教授也都是Immune-Onc Therapeutics科學顧問委員會的成員。Immune-Onc公司擁有針對包括LILRB4在內的多種新靶點的在研新葯的全球獨家授權。我們對這項發現感到自豪，也為能夠將新的免疫療法推進至臨床階段，造福患者感到振奮。

去知識分子網站看一看這些文章：

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華人學者發現治療白血病的全新靶點|前沿

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