日本東京醫科齒科大學發現痴呆症超早期發病機理和基因療法

日本東京醫科齒科大學的研發小組利用阿爾茨海默病模型小鼠，查明了阿爾茨海默病超早期發生的 SRRM2 蛋白磷酸化病理學意義。研究發現，SRRM2 磷酸化會造成細胞核內部的 SRRM2 減少，而且還會導致 RNA 剪接相關蛋白（尤其是會造成發育障礙的蛋白質 PQBP1）減少、突觸相關蛋白的表達降低以及突觸障礙等，最終引發痴呆癥狀。

左起東京醫科齒科大學大學院生田中Hikari、岡澤均教授、藤田慶大助教在新聞發布會上

該研究對於搞清楚目前研究痴呆症的焦點課題——超早期病狀機理，以及在治療超早期病情中發揮主要作用的、採用新的靶向分子的基因治療，這兩方面都具有重大意義。

在正常狀態下，SRRM2 能與 TCP1alpha 結合，正常進行摺疊，並移動到細胞核中。在細胞核中使 PQBP1 等 RNA 剪接相關因子穩定（延長蛋白質壽命），然後經由 RNA 加工，增加形成突觸所需的蛋白質。但在阿爾茨海默病狀態下，SRRM2 被 Ser1068 磷酸化，無法與 TCP1alpha 結合，向細胞核的移動減少，PQBP1 蛋白也減少（圖1）。圖1中的P表示磷酸化。因此，RNA 剪接的效率降低，無法製作形成突觸所需的分子 RNA。這種現象在人體內也會發生，在阿爾茨海默病患者的大腦中已經實際發現 SRRM2 磷酸化和 PQBP1 蛋白減少的現象。

圖1 阿爾茨海默病的發病機理

為兩種阿爾茨海默病模型小鼠應用 PQBP1 基因進行治療（AAV-PQBP1）後確認，即使在發病後也能改善神經迴路的傳遞，恢復記憶力（圖2）。該治療方法有望將同樣用於人類。

圖2 基於AAV-PQBP1的基因治療

文 JST客觀日本編輯部

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