JACC文章闡述血脂促進動脈粥樣硬化最新觀點：強調LDL-C累積暴露，終生最適LDL-C或為70~80 mg/dl

近期，JACC雜誌闡述了血脂對心血管健康的影響，並提出總動脈粥樣硬化負荷這一新指標用於評估終生心血管事件風險，並表示應該重新定義一級預防以及重置最佳血脂目標值。

提出總動脈粥樣硬化負荷新指標：LDL-C水平×累積暴露時間

文章指出，LDL-C與心血管疾病風險的因果關係取決於LDL-C水平和累積暴露時間。

年齡乘以LDL-C水平可以計算出總動脈粥樣硬化負荷（如圖1），這是影響終生心血管事件的關鍵指標。

註：藍色實線表示LDL-C持續為125 mg/dl暴露。累積LDL-C暴露=年齡×LDL-C水平。藍色實線下的陰影區域表示累積總斑塊負荷（與年齡和累積LDL-C成正比）。橙色水平虛線表示累積LDL-C暴露（總斑塊負荷）超過了發生心肌梗死（MI）風險閾值，由40歲（心肌梗死累積發病率超過1%）乘以LDL-C水平125 mg/dl得出。超過這個閾值，即使LDL-C水平保持不變，隨著年齡的增加，累積LDL-C暴露和總斑塊負荷線性增加，而心肌梗死風險則呈對數線性增加（右側y軸所示）。

例如，40歲美國人的心梗累計發病率約為1%，如果美國未治療的平均LDL-C水平是125 mg/dl，那麼到40歲時，人均暴露5000 mg-年的LDL-C（40×125 mg/dl）。

因此，平均而言，5000 mg-年是累積LDL-C的閾值，也就是總斑塊負荷的閾值。

事實上，累積LDL-C暴露超過閾值之後，即使是LDL-C水平不變，心梗發生率也是每十年增加一倍。

文章指出，LDL-C累積暴露量越低，斑塊進展越慢，心梗和其他急性冠脈綜合征（ACS）的發病也就越晚（圖2）。

註：橙色實線表示終生LDL-C水平為200 mg/dl，藍線實線代表終生LDL-C水平為125 mg/dl。黃線代表終生LDL-C水平為80 mg/dl。累積LDL-C暴露由年齡乘LDL-C水平。右側縱坐標代表心肌梗死（MI）的累積風險。橙色點分別表示終生暴露於200 mg/dl、125 mg/dl和80 mg/dl的人超過累積暴露於LDL-C 5000 mg-年這一閾值時的年齡，超過該閾值，心梗累積終生風險就超過1%。藍色點分別代表終生暴露於200 mg/dl、125 mg/dl和80 mg/dl的人發生心肌梗死的平均年齡。

重新定義零級預防和一級預防：強調生命早期應降低累積LDL-C暴露

作者認為，應重新定義零級預防和一級預防。

零級預防被定義為預防危險因素。為了更好地理解脂質水平的零級預防，就要了解什麼決定了血致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平。

作者指出，對於一個人血液中的LDL-C及其他含載脂蛋白B的脂蛋白顆粒的濃度，大約一半由遺傳決定，另一半取決於飲食和生活方式（圖3）。

註：藍線代表每個年齡段的平均LDL-C水平。藍色區域代表LDL-C的遺傳負擔，等於出生時的LDL-C水平。橙色陰影區域代表後天獲得的LDL-C負擔，等於每個年齡的LDL-C減去出生時LDL-C水平。

一級預防應定義為降低血脂水平使其更理想，是在無心血管病人群中的心血管事件預防策略。

因為心血管事件風險取決於終生LDL-C暴露，一級預防應強調在生命早期就應盡量降低累積LDL-C暴露。

作者強調，零級預防和一級預防的目的並不一定是預防動脈粥樣硬化的發展，而是減緩動脈粥樣硬化的進展速度，以防止或延遲可導致臨床心臟事件的晚期動脈粥樣硬化斑塊的發展。

因此，採用評估動脈粥樣硬化斑塊負荷進展的降低率這一指標，比降低心血管疾病發生率更直觀、準確，該指標可以用於評估零級預防和一級預防的臨床獲益，幾乎每一個人可以評估出他維持最佳脂質水平時的獲益是多少。

重新定義最佳脂質水平：LDL-C水平為70~80 mg/dl

作者認為，AHA理想心血管健康指標中，最佳血脂水平閾值不足以實現理想的心血管健康。

血管內超聲研究數據顯示，動脈粥樣硬化斑塊在LDL-C為70 mg/dl時停止進展。

因此， LDL-C水平為70 mg/dl可能是最佳血脂水平的閾值。

另外，從圖2上可以看出， LDL-C水平為80 mg/d或為最佳血脂水平的閾值。

文章還指出，不是每個保持低水平LDL-C的人都能保證動脈粥樣斑塊穩定。有些人即使與比其他人保持相同的LDL-C水平，但其斑塊進展仍然較快，這就是易感人群，他們可能會從早期的強化降脂策略中獲益顯著（圖4）。

註：藍色虛線表示LDL-C為125 mg/dl時的總斑塊負荷累積的平均速率。橙色實線代表易感人群LDL-C為125 mg/dl時的總斑塊負荷累積的平均速率。藍色實線代表非易感人群LDL-C為125 mg/dl時的總斑塊負荷累積的平均速率。

因為發生心血管事件的風險由LDL-C累積暴露量所決定，降低心血管事件風險就取決於實施最佳的血脂水平的時機。例如，在50歲時將LDL-C從120 mg/dl降到80 mg/dl，將減緩動脈粥樣硬化斑塊的進展速度並降低心血管事件發生的風險（圖5）。

註：藍線代表LDL-C水平為120 mg/dl。黃線代表LDL-C水平為80 mg/dl。橙色線代表在50~70歲期間LDL-C降低了40 mg/dl（從120降至80 mg/dl。橙色陰影區域表示由於50~70歲將LDL-C從120 mg/dl降低到80 mg/dl後心梗相對風險降低了25%。然而，在治療期間，心梗「殘留」風險仍然很高，因為累積的總斑塊負擔很高（根據暴露於LDL-C累積值估計）。藍色陰影區域代表額外的臨床益處：即終生保持LDL-C 80 mg/dl可基本上消除心梗「殘留」風險。

斑塊進展是由LDL顆粒在動脈壁中長時間的積累引起

已經進行了幾項設計為「自然隨機試驗」的孟德爾隨機研究一致表明，如果能夠長期暴露於較低LDL和其他含apo B的顆粒的話，每降低1 mmol/l的LDL，可使心血管事件的長期風險降低約50％，比臨床試驗中保持短時間較低LDL的獲益高3倍（見圖6）。

這些自然隨機數據提供了強有力的證據，不僅LDL和其他含有apo B的脂蛋白引起動脈粥樣硬化，而且這些顆粒也隨著時間的推移對心血管病風險具有累積效應，證實斑塊進展是由LDL顆粒在動脈壁中長時間的積累引起的。

孟德爾隨機化研究因此提供了強有力的定量證據：在整個成年期保持理想的脂質水平，是減緩動脈粥樣硬化斑塊進展的有效策略。與目前的等待策略相比，即動脈粥樣硬化斑塊已經發展晚期才開始降低LDL，要更有效的多。

健康飲食可大幅降低LDL-C

在整個成年期實現和維持最佳血脂水平而沒有藥物副作用風險的最安全方法，可通過理想心血管健康的行為實現。雖然運動對血LDL和其他含有apo B的脂蛋白水平影響相對較小，但飲食的影響相對較大。

隨機試驗一致表明，減少飽和脂肪可降低血漿LDL-C水平。在DASH（停止高血壓的飲食方法）和DASH-Sodium試驗中，用碳水化合物代替飽和脂肪可降低血漿LDL-C水平，但升高了甘油三酯水平。

其他隨機試驗表明，飲食中低飽和脂肪含量、低精製碳水化合物含量、相對較高的不飽和脂肪（特別是多不飽和脂肪）和蛋白質（特別是植物蛋白質）、富含堅果、植物甾醇和高纖維食物，可以將血漿LDL水平降低多達30-40 mg/dl。

這種飲食的低產生LDL-C下降的程度可能足以消除在兒童期和青春期積累的大部分已獲得的LDL-C負擔，因此可能是一種理想策略，特別是在兒童和青少年。

優先推薦飲食，旨在降低LDL和其他含有載脂蛋白B的脂蛋白，從兒童時期開始，並延續終生。對於LDL遺傳負荷較高的人（包括FH患者）或血脂水平高於最佳閾值的患者、也有證據表明有動脈粥樣硬化斑塊負擔或無創性影像學發現的快速進展的動脈粥樣硬化斑塊，可以考慮降脂治療以減緩動脈粥樣硬化的進展。

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