心肌幹細胞曝驚天醜聞，幹細胞治療心臟病還靠譜嗎？

事件回放：「心肌幹細胞」是怎麼涼的？

10月中旬，美國著名生命科學網站STAT爆出「心肌細胞」領域大牛，哈佛醫學院再生醫學研究中心前主任皮耶羅?艾佛薩（Piero Anversa）的31篇論文被撤稿，理由是這些論文涉嫌偽造數據。[1]

2001和2003年，這位大牛分別在《自然》（Nature）和《細胞》（Cell）兩個世界頂級學術期刊上說 [2,3]，存在一種心臟幹細胞（被稱為cKit+細胞）能夠分化成心肌細胞，可用於心肌修復。由於皮耶羅在這一領域的權威地位，很多科研人員順著這一思路去尋找所謂的心肌幹細胞。

事實上，這一成果發表2年後就開始有了爭議，因為其他研究人員始終無法重複這一實驗結果。多年來，學術界對於cKit+心肌成體幹細胞的爭議從未間斷，直到最近的撤稿事件才算是一個終結。這一領域的其他科學家甚至說「心臟里沒有幹細胞，不要試圖公布這些結果了」。

撤稿事件意味著學術界確認了共識： cKit+心肌成體幹細胞不存在。各國在其假說基礎上進行的研究都成了空中樓閣；那些迷信權威，明知其實驗無法重複，還「研究」出成果的跟風者此刻也被啪啪打臉。 「心肌幹細胞」算是徹底涼涼了。

「心肌幹細胞」涼了，幹細胞治療心臟病都不靠譜了嗎?

事實上，這一真相的曝光不是什麼新鮮事，對對ckit+細胞的調查已經有四、五年了，撤稿只是溯本清源，澄清了長久以來的一個學術錯誤。造假事件曝光更重要的意義在於警示學術研究的嚴肅性，促使人們反思對學術權威的態度。

至於其造假的研究本身，我們可以從兩個角度來理解：第一，尋找成體心肌幹細胞只是心肌再生領域的道路之一，「心肌幹細胞」不存在不代表整個領域的顛覆，全球科學家們開展的研究遠遠超出cKit+心肌成體幹細胞，還有很多人在用間充質幹細胞、胚胎幹細胞以及誘導多能幹細胞等研究心肌再生，國際頂級學府如美國華盛頓大學、杜克大學、斯坦福大學等機構已經在這一方面取得了很多重要成果；第二，幹細胞對於心臟修復的作用不僅在於直接分化為心肌細胞，研究發現幹細胞的旁分泌作用對心臟修復也有非常重要的作用。

先來說說胚胎幹細胞。胚胎幹細胞是一種全能幹細胞，人類身體中所有的細胞種類都是由它分化而來，其中當然包括心肌細胞。《自然》和《自然生物技術》（Nature Biotechnology）都曾發表胚胎幹細胞治療心臟病的研究成果。

【2014年科學家們在《自然》雜誌上向人們展示 [4]，人類胚胎幹細胞衍生的心肌細胞可以使大量梗塞的猴心臟再血管化，也就是說可以重建大量的梗死猴心臟。2018年，另一個生物技術最權威的雜誌《自然生物技術》也發表了類似的結論[5]：華盛頓大學的研究人員發現這些細胞形成了新的肌肉，並融入心臟，使心臟再次擁有泵血的功能；在一些動物身上，這些細胞使心臟的功能恢復到了正常值的90%以上。】

再來看看誘導多能幹細胞。這可是獲得過諾貝爾獎的幹細胞，有了這個技術，科學家們可以用病人自己的體細胞誘導成幹細胞，再在適當條件下定向分化，如變成血細胞、心肌細胞等等，並用於治療疾病。

美國華盛頓大學的Dr. Charles Murry實驗室致力於移植多能幹細胞分化的心肌細胞到受損心肌，已經在靈長類動物中嘗試取得了振奮人心的效果。美國杜克大學Dr. Nenad Bursac實驗室將多能幹細胞分化的心肌細胞和生物材料相結合，製造出3D模擬心肌薄膜並在大動物模型中開始積極嘗試，取得了一些代表性的進展。

2018年，胚胎幹細胞治療心臟病的全球首個臨床試驗在日本獲得了批准。也就是說，日本政府批准了將誘導多能幹細胞衍生的心肌細胞薄片（0.1毫米）植入到缺血性心肌病患者心臟表層，這個臨床試驗預計在2019年3月啟動。

【2016年，國際權威期刊《科學》旗下的《科學轉化醫學》雜誌上的研究就曾告訴人們[6]，由誘導多能幹細胞衍生的心肌細胞和內皮細胞創建的「人工心臟組織貼片」可以使動物梗塞心臟部位再生（再次血管化），並且改善了心室功能。】

最後來說說間充質幹細胞。間充質幹細胞也是一種多能幹細胞，可以分化為身體組織中的多種細胞。科學家們發現，間充質幹細胞「魔力」似乎不在於直接分化成心肌細胞，而是分泌多種細胞因子和生長因子，促進心臟的自我修復 [7] 。實際上間充質幹細胞也是心臟病治療領域目前用於臨床實驗最多的幹細胞。

【2018年9月，《幹細胞轉化醫學》對23項臨床研究1148例患者的試驗結果進行了統計分析[8]，結果顯示，間充質幹細胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結果是積極的，患者總體心臟功能有顯著的改善，這種療法看起來是安全的。】

幹細胞治療心臟病的潛力已經吸引了大量科研工作者以及企業家。不僅僅是基礎研究領域，在臨床應用上也越來越受到重視。居於世界領先地位的醫藥巨頭阿斯利康今年宣布與瑞典一家生物公司合作啟動幹細胞治療心臟病的項目[9]。

如何看待幹細胞治療心臟病的未來？

幹細胞領域實際是發育生物學和細胞生物學的一個交叉分支，有著半個世紀的發展和傳承，在不斷自我糾錯中曲折前進。科學家們早在一些兩棲動物（如蠑螈）的強大自我再生能力上得到啟發，繼而發現模式生物斑馬魚心臟有自我修復能力[10]，哺乳動物小鼠在出生後一周心臟也有再生能力 [11]。從那時起，無數科研人員就開始致力於找到在進化過程中可能丟失或未發現的開啟心肌再生的鑰匙。針對這一問題的研究從來沒有局限於「心肌幹細胞」移植。「心肌幹細胞」雖然涼涼了，但幹細胞技術帶給心臟的希望仍然是值得期待的。

作為越來越冷靜理智的吃瓜群眾，還是要客觀公正地看待整個領域。目前，還有許許多多的科研工作者們還在為心肌再生的難題而努力奮鬥，我們不能因噎廢食，全盤否認幹細胞在心肌再生中的應用和前景，而應汲取教訓更加腳踏實地的做好每一個實驗，認真如實地報道每一個發現。科學道路一向曲折不可能一蹴而就，大眾的支持和理解也能給予科研工作者們一個正面積極的環境去探索科學的真相。

後記：美國北卡羅來納大學教堂山分校（UNC）的錢莉教授為本文貢獻了精彩的觀點，在此表示感謝。錢莉教授在北卡大學醫學院病理系任終身副教授、博士生導師，兼任UNC McAllister心臟研究所副所長，UNC人類多能幹細胞實驗室學術主任。致力於研究細胞重編程、細胞命運及探索其在心臟病的發病途徑和治療模式中的應用。

參考文獻：

[1] Science: Retract cardiac stem cell papers, Harvard Medical School says

[2]Nature: Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium

[3] Cell:Adult Cardiac Stem Cells Are Multipotent and Support Myocardial Regeneration

[4] Nature: Human embryonic-stem-cell-derived cardiomyocytes regenerate non-human primate hearts

[5] Nature Biotechnology: Human embryonic stem cell–derived cardiomyocytes restore function in infarcted hearts of non-human primates, Nature Biotechnology

[6] Science Translational Medicine：Cardiac repair in guinea pigs with human engineered heart tissue from induced pluripotent stem cells

[7] Stem Cell Translational Medicine: Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease

[8] Stem Cell Translational Medicine: Safety and Efficacy of Adult Stem Cell Therapy for Acute Myocardial Infarction and Ischemic Heart Failure (SafeCell Heart): A Systematic Review and Meta‐Analysis

[9] AstraZeneca, SWIBCoLaunch Stem Cell Cardiovascular Therapy Collaboration

[10] 美國杜克大學Dr. Kenneth Poss實驗室做了許多前瞻性的工作。

[11] 源自美國德州西南醫學中心Dr. Hesham Sadek實驗室, Dr. Eric Olson實驗室的研究發現。

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