科學家研究發現肌動蛋白細胞骨架重塑保護腫瘤細胞免受免疫攻擊

癌症細胞已經進化出多種逃避策略來規避身體的免疫防禦，例如自然殺傷（NK）細胞的攻擊，這些細胞通常通過釋放細胞毒性產物迅速殺死異常細胞。在研究乳腺癌細胞系時，盧森堡健康研究所（LIH）的ClémentThomas博士研究小組發現了一種先前未知的機制，即腫瘤細胞不受NK細胞介導的細胞毒性作用。研究人員在抗性癌細胞和NK細胞之間的接觸點觀察到肌動蛋白絲快速而顯著的積聚，這一過程稱為「肌動蛋白反應」。由於細胞毒性蛋白質從NK細胞轉移到靶細胞的量不足，這種細胞骨架重塑似乎是保護性的。從機械的角度來看，

科學家們在8月出版的「 癌症研究 」雜誌上發表了他們的研究結果。

LIH腫瘤學系實驗性癌症研究實驗室開展臨床研究，旨在了解癌細胞如何逐步進化並獲得積極的特徵。在該實驗室中，由ClémentThomas博士領導的「細胞骨架和癌症進展」研究小組特別關注乳腺癌背景下的肌動蛋白細胞骨架和相關信號通路。肌動蛋白細胞骨架對於維持細胞形狀和促進運動至關重要，並且在腫瘤細胞侵襲和轉移中起關鍵作用。到目前為止，尚不清楚細胞骨架是否也有助於免疫逃避，使癌細胞抵抗免疫系統的攻擊。

肌動蛋白在抗性腫瘤細胞中增加

癌細胞能夠通過逃避NK介導的細胞死亡而產生對免疫攻擊的抵抗力。腫瘤免疫逃逸是限制當前免疫療法功效的主要障礙。在目前的研究工作中，Antoun Al Absi博士，Thomas博士及其同事研究了肌動蛋白細胞骨架是否在免疫逃避中發揮作用。「當NK細胞或細胞毒性T細胞與靶細胞接觸時，就形成了一種所謂的免疫突觸」，Thomas博士解釋說。"這種接觸界面允許NK細胞聚焦並向靶細胞釋放細胞毒性顆粒，導致它們被殺死。眾所周知，NK細胞內細胞骨架的重排對於免疫突觸的形成和顆粒向靶細胞的釋放是必需的。然而，目標細胞中肌動蛋白絲的組織仍未得到很好的探索。這讓我們有動力去研究與NK細胞接觸的癌細胞的細胞骨架會發生什麼。

因此，科學家們仔細研究了乳腺癌細胞中肌動蛋白細胞骨架的可能改變，比較了NK介導的細胞毒性和易感細胞系。他們發現，他們研究的所有細胞系都含有兩個亞群：一個顯示在免疫突觸水平上非常突出的肌動蛋白絲積累，一個沒有這種積累。「當使用高通量成像流式細胞儀時，我們觀察到肌動蛋白大量集中在對NK細胞毒性具有抗性的腫瘤細胞的免疫突觸中，表明這種肌動蛋白反應與抗性之間存在因果關係，」Al Absi博士表示，他主要負責實驗工作。

肌動蛋白（g）作為保護

為了確保肌動蛋白反應與抗性表型真正相關，研究人員進行了實驗，其中基因被沉默以損害肌動蛋白聚合。這消除了肌動蛋白反應並使先前耐葯的癌細胞更容易受到NK細胞攻擊。因此，肌動蛋白反應與癌細胞對NK細胞攻擊的保護有關。

該小組接下來在分子水平上分析了癌細胞中肌動蛋白重排的影響。「我們觀察到癌細胞表面配體密度的差異」。在具有肌動蛋白反應的細胞上，在與NK細胞的接觸位點處發現免疫抑制配體如HLA-A，-B，-C和免疫檢查點蛋白PD-L1的顯著增加。最重要的是，我們檢測到較低量的細胞毒性蛋白顆粒酶B到達抗性靶細胞，「Al Absi博士解釋說。研究人員因此得出結論，肌動蛋白反應通過限制顆粒酶B的積累來保護癌細胞免於裂解。他們目前正在評估肌動蛋白反應實際驅動免疫抑制配體的局部募集以改變免疫細胞的細胞毒性功能的假設。

最後，為了驗證他們的結果，Al Absi博士及其同事還使用從供體分離的原代NK細胞監測肌動蛋白反應，以排除該現象僅可由最初用於該研究的NK細胞系觀察到。實際上，在這種情況下也觀察到肌動蛋白反應及其保護作用。

目前的研究工作揭示了癌症細胞從免疫反應中逃脫的新的迷人機制，並可能為新的癌症治療方案鋪平道路。托馬斯博士強調，驅動乳腺癌細胞對NK細胞介導的細胞溶解的抗性的肌動蛋白反應是一個有趣的治療靶點。我們現在需要研究作為肌動蛋白反應基礎的分子途徑，並尋找可能直接被藥物靶向的成分。我們希望我們能找到一種方法來使抗性癌細胞對NK細胞介導的細胞毒性敏感，因為這將顯著提高基於NK細胞的免疫療法的功效。此外，我們現在正在評估肌動蛋白反應也提供對細胞毒性T細胞的抗性的可能性。

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