Cell：刷新認知！肥胖竟會導致肝癌！

作者：Paris,Zoe

今年初，國家癌症中心發布了最新一期的全國癌症統計數據，原發性肝癌全球每年新發病例85.4萬例，中國46.6萬，約佔全球的55%；每年因原發性肝癌死亡81萬，中國為42.2萬，約佔全球45%～50%，觸目驚心的發病率和死亡率給我國社會和醫療帶來了沉重的負擔。很多人知道肝癌的發生與肝炎有關，但其實隨著生活水平的提高，肥胖已經成為新的肝癌誘發新源頭，美國疾病控制和預防中心2017年的一份報告顯示，在過去的十年中，40％的癌症與肥胖有關，超過種子選手「吸煙」成為癌症發生髮展的主要原因。

我們所了解的是肥胖會導致脂肪肝，脂肪肝演變成肝硬化，而肝硬化又很可能惡化為肝癌。我們所不知道的是，肥胖的真正可怕之處在於「不走尋常路」，其更多的是通過誘發非NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)途徑而導致肝癌發生髮展，這一發現以「Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC」為題發表核心期刊《Cell》上。

大多數患有肝癌的肥胖者首先發展為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），然後是更嚴重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），進而導致肝硬化和肝衰竭，在某些情況下甚至導致肝癌的發生。然而，目前大多數指南將肥胖患者的肝癌檢測限制在僅針對肝硬化患者。

這一發現意味著有一群可能有患肝癌風險的人，他們並沒有接受過該疾病的篩查。換句話說，目前肥胖患者的肝癌篩查可能會遺漏一群有風險的人。Tiganis教授表示，「如果患有NASH或肝硬化並不是肥胖人群肝癌發生的唯一途徑，我們就迫切需要開發生物標記物，以幫助確定哪些NAFLD患者可能有發生HCC的風險」。

為了弄清這一問題，該研究使用了動物模型和人體組織活檢組織，這些組織活檢由Wendy Brown教授及其來自莫納什大學外科學系的團隊提供。研究顯示，肥胖-NASH-肝硬化途徑是由一種名為STAT-1的蛋白觸發所驅動的。

然而，那些非NASH途徑的肝癌的老鼠，他們的癌症是由一種不同的蛋白質觸發的，叫做STAT-3。STAT3是在各種生理過程中起重要作用的轉錄因子，其失調會導致包括癌症在內的嚴重疾病。

《Nature Communications》也曾以「TRIM27 mediates STAT3 activation at retromer-positive structures to promote colitis and colitis-associated carcinogenesis」為題揭示了調節STAT 3活化、炎症和炎症相關癌症發展的逆轉錄依賴性機制。

不僅高脂飲食的小鼠會發展為肝癌，促進STAT-3信號傳導也足以驅動肥胖小鼠中的腫瘤發展，且該發展完全獨立於NAFLD之外，該研究為肥胖小鼠中NASH-肝硬化與肝癌的發展定義了兩種不同的分子途徑，為預防肥胖患者發生肝硬化或肝癌的進展開闢了道路。

目前有一些藥物被批准用於針對STAT-1和STAT-3途徑的其他疾病，然而，Tiganis教授表示，現在認為這些藥物可以對預防肥胖人群肝癌的發展產生有益影響還為時過早。肝癌的標準化學治療反應較差，在大多數情況下對總生存率沒有影響。目前我們迫切需要的還是開發有針對性的治療方法。

參考文獻：

Marcus Grohmann, Florian Wiede,Garron T. Dodd,Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC

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