Science：突破！新法讓癌細胞無處可逃！阻斷腫瘤免疫抑制！

作者：Michael,Zoe

腫瘤細胞可通過許多途徑逃脫免疫系統的識別和清除，其中最為出名的便是今年斬獲諾貝爾醫學或生理學獎的PD-1與PD-L1的相互作用。雖然抗PD-1藥物已經上市，但研究人員仍在探索不同的腫瘤免疫逃避機制。來自來自UCLouvain、WELBIO、VIB和根特大學的研究團隊對抑制免疫細胞的關鍵蛋白進行了三維結構解析，闡明了這些蛋白質在細胞中如何被準確組裝，同時，還闡明了抗體如何阻斷這一組裝過程。其研究的最新進展發表於近期的《Science》雜誌。

TGF-β蛋白通過一系列相互作用影響免疫抑制過程

Tregs（調節性T淋巴細胞）是免疫抑制細胞，通常抑制過度的免疫反應以確保機體不會產生自身免疫性疾病。但在腫瘤患者中，它們可通過降低對腫瘤細胞的免疫反應從而發揮促進了腫瘤的免疫逃逸。 Tregs通過產生一種稱為TGF-β的蛋白質信使來發揮其降低腫瘤免疫效能的作用。該信使將抑制信號傳遞給附近的免疫細胞，特別是那些對腫瘤有強力殺傷效應的免疫細胞。

Tregs產生TGF-β的方式複雜但又被精準調控，其產生的TGF-β活性十分高，因此這種蛋白的合成分泌過程受到嚴格的調控。

三年前，Sophie Lucas教授和她在UCLouvain de Duve研究所的研究小組發現，Treg表面上存在的一種名為GARP的蛋白質，這種蛋白質對TGF-β分泌釋放至關重要。與生物公司argenx合作後，她的團隊發現可以用特異性抗體阻斷GARP，進而阻斷TGF-β的釋放，但這種抗體很罕見且又很難獲得。緊接著他們細緻的研究了GARP是如何調節TGF-β信使的產生以及抗體如何阻斷其釋放。

闡明GARP與TGF-β的分子機制

為解決這些問題，Sophie Lucas和argenx在VIB-UGent炎症研究中心與Savvas Savvides教授的團隊展開合作，共同分析GARP和TGF-β蛋白質組裝的三維結構。研究人員使用X射線晶體學對這些分子進行分析。然而，他們無法輕易獲得GARP和TGF-β複合物的晶體。

由UCLouvain和Romain Merceron VIB-Ghent大學組成的研究團隊決定使用阻斷抗體來維持和穩定底物結構，這一方法不僅有助於產生用於結構測定的晶體，還能夠闡明治療性抗體是如何發揮作用的。

Savvas Savvides教授表示，「他們發現GARP分子像馬蹄鐵一樣連接於TGF-β，而TGF-β本身有助於GARP馬蹄形結構的形成。抗體的片段在其組裝過程中粘附在GARP和TGF-β的表面。

它似乎將兩個分子相互粘合在了一起，確保當其他分子拉動組件的任一一部分時，TGF-β不會被釋放，進而導致其無法傳達其抑制信息」。Sophie Lucas教授表示，「這種大分子組裝的可視化表明阻斷和限制的細胞源性（如Tregs表面）的TGF-β可大大改變整個免疫活性。

研究人員表示，他們接下的工作將研究如何利用抗體對GARP和TGF-β的阻斷作用對現有腫瘤免疫療法產生有益的作用。這一研究成果也將吸引其他研究者對這一分子作用做進一步的基礎研究和臨床應用開發。

參考文獻：

Savvas Savvides, Sophie Lucas.Structural of basis of latent TGF-βpresentation and activation by GARP on human regulatory T cells

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