免疫激活型抗體藥物作用機制研究獲進展

生命在於運動，免疫在於平衡。一個健康的個體體內的免疫細胞足以消滅體內不斷出現的病變細胞，其中就包括一些可能會發生癌變的細胞。T細胞是機體所有抗腫瘤免疫體系的主力軍，T細胞的活性很大程度上受到「陰」「陽」兩類分子的調節，也就是抑制型和激活型「免疫檢查點」平衡分子。通過抗體來阻斷這些抑制型免疫檢查點分子受體-配體之間的相互作用，從而解除對T細胞的抑制，使得腫瘤特異性T細胞恢復其腫瘤殺傷能力，進而達到治療腫瘤的效果。對T細胞負調控機制研究和應用方面做出開創性貢獻的美國科學家James Allison和日本科學家Tasuku Honjo共同獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

除了抑制型免疫檢查點，T細胞活性還受到激活型免疫檢查點分子的調節。4-1BB（基因為：CD137）就是一種重要的激活型免疫檢查點分子，目前已經有多種4-1BB激活型抗體進入臨床研究階段，包括百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的urelumab 抗體和輝瑞公司(Pfizer)的utomilumab 抗體，這些抗體單獨或與其它腫瘤治療方法聯合使用，能夠顯著提高腫瘤治療效率（圖）。因此，對4-1BB與其配體及激活型抗體作用機制的研究，不僅能夠闡明其激活機制，而且對於4-1BB為靶點的腫瘤免疫治療性藥物的開發具有重要價值。

10月24日出版的Cell Reports 雜誌報道了中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所研究員高山團隊聯合中國科學院微生物研究所中科院院士高福、田波團隊關於4-1BB與配體及激活型抗體作用機制的研究成果。

研究團隊發現4-1BB配體（4-1BBL）以三聚體的形式結合三個4-1BB 單體分子（mono-4-1BB）。進一步發現4-1BB的配體（4-1BBL）與激活型抗體utomilumab 結合4-1BB 的表位存在一定程度的重疊，提示二者競爭性結合4-1BB。通過流式細胞技術與Octet分子相互作用分析實驗的驗證表明二者結合4-1BB 時存在顯著的競爭關係，utomilumab 結合4-1BB 後能夠抑制4-1BB 與4-1BBL 的結合，表明在utomilumab的作用過程中會阻斷4-1BBL介導的4-1BB活化信號。而之前的報道稱針對4-1BB靶點的另外一個臨床階段的抗體藥物urelumab並不能阻斷4-1BBL介導的4-1BB活化信號。Utomilumab和urelumab的臨床研究表明，utomilumab具有更好的臨床耐受性，推測其對於4-1BBL介導的4-1BB活化信號的阻斷可能是引起這一臨床差異的因素之一。

通過對活化的T 細胞進行檢測，發現T細胞能夠表達單體（mono-4-1BB）和二體 (di-4-1BB) 兩種形式的4-1BB分子，並對兩種不同形式的4-1BB分子，尤其是di-4-1BB與配體作用的結合模式進行了研究。通過對di-4-1BB 與4-1BBL結合模式的研究，發現一個三聚體4-1BBL 只能夠結合兩個di-4-1BB。進一步對di-4-1BB 形成機制進行了研究，通過突變實驗發現和驗證了121位半胱氨酸介導了二聚體形式的形成。在進化保守性分析中發現，對比不同物種的4-1BB 分子，只有靈長類和部分哺乳動物中存在121位半胱氨酸，說明其121位半胱氨酸介導的二聚體形式存在是獨特的，並且4-1BB 二聚體的形成可能與免疫系統進化有關。該研究為開發以4-1BB為代表的激活型免疫檢查點抗體藥物提供了重要的理論基礎。

近年來，三團隊合作在免疫檢查點抗體藥物作用機制方面開展了系列研究工作，在PD-1, PD-L1及CTLA-4等靶點抗體藥物的結合機制、PD-1糖基化修飾對抗體藥物影響等方面取得了新進展，為相關靶點藥物開發提供了重要的理論依據。

論文信息：Li Y#, Tan S#, Zhang C#, Chai Y, He M, Zhang C. W., Wang Q, Tong Z, Liu K, Lei Y, Liu W, Liu Y, Tian Z, Cao X, Yan J, Qi, J, Tien P*, Gao S*, Gao G.F.* Limited cross-linking of 4-1BB by 4-1BB ligand and the agonist monoclonal antibody utomilumab. Cell Rep. 2018. Volume 25, Issue 4, 23 October 2018, Pages 909-920.e4. doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.073.

圖：4-1BB分子在腫瘤抗體藥物開發及CAR-T細胞治療中具有重要應用價值

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