長效注射劑CAB的長尾效應易引起耐葯發生，對於女性來說特別長

長尾效應

我們都知道cabotegravir目前在國內的醫院進行陰性人群的人體試驗，因為cabotegravir可以長效預防HIV的感染，然而在超過cabotegravir的長效範圍時間內，人體內衰減的低藥物濃度引起的耐葯問題，引起了研究人員的注意和擔心。

加州大學Raphael Landovitz告訴艾滋病研究中心，大約十分之四的女性和十分之一的男性服用可注射的cabotegravir作為暴露前預防（PrEP），在最後一次注射後18個月內體內仍然有藥物的證據。近日在馬德里舉行的預防會議（HIVR4P 2018）。雖然提供了注射用cabotegravir的耐久性和效力的證據，但這些發現引起了對耐藥性潛在發展的擔憂。

如果人們停止接受PrEP注射，除非他們開始或繼續採取其他艾滋病預防方法，例如口服PrEP，否則他們將容易感染艾滋病毒。此外，這對有些人來說末期階段意味著有一段很長的時期低水平藥物濃度，如果他們感染艾滋病毒，他們就會產生耐藥性。只有在體內有某種藥物但濃度不足以完全抑制感染的情況下才會出現耐藥性。

兩年前在ECLAIR研究中首次發現了這個問題，該研究的參與者都是美國男性。為了更好地理解這一問題，另一項研究HPTN 077的隨訪，在參與者最後一次注射後從48周延長至76周（約18個月）。這項II期研究旨在檢查注射用cabotegravir的安全性，耐受性和藥效學，但不考慮其療效。

這項研究在美國，南非，馬拉維和巴西招募了199名女性和男性，他們沒有艾滋病病毒，並且獲得艾滋病毒的風險很低。

參與者以3比1的比例隨機分配接受cabotegravir或安慰劑注射。他們首先接受了四周的cabotegravir藥丸以確保安全，因為如果出現副作用，注射藥物就無法清除。一個隊列每12周接受800mg劑量的可注射cabotegravir。第二組每八周接受600mg劑量。

該研究表明，每周八次給葯可能更有效，並且已被推進以進一步開發。然而，就葯代動力學或安全性而言，兩個給藥方案之間沒有顯著差異，因此將這些組合結合用於本周在馬德里進行的分析。在最終注射後每12周測量一次血漿藥物水平。

分析的重點是133名至少接受過一次cabotegravir注射的參與者，其中102名同意繼續接受76周的隨訪。

半衰期是體內藥物濃度減少一半所需的時間。在女性中，平均值為64天，但參與者之間差異很大，從19天到217天不等。在男性中，這是42天，從13天到134天不等。

在調整其他因素後，女性的半衰期比男性長45％。對於較重的人來說也是更長的時間（每個體重指數[BMI]單位增加2％） - 在給予注射的情況下，臀部的脂肪量可能是解釋原因的一部分因素。儘管如此，這些因素僅解釋了半衰期中17％的變異性。

研究人員還研究了藥物水平低於量化下限（LLOQ）的中位時間，換句話說，不再可檢測到。在女性中，這是66周，從18周到182周不等。後一個數字表明，一些婦女在最後一次注射後長達三年半的時間內仍然可以檢測到可檢測的藥物。在男性中，中位數為43周，範圍為20至134周。

在最後一次注射後24周，55％的女性仍然有藥物水平 - 基於動物研究 - 可能保護98％的陰道暴露（大於4 x IC90）。 40％仍有可檢測的藥物，但其水平可能不是最佳，只能保護80％左右的陰道暴露。 5％沒有可檢測到的藥物（低於LLOQ）。

在76周時，沒有女性參與者具有高水平的保護，42％具有次優水平，58％沒有可檢測的藥物。

現在轉向男性，在24周時，24％的人藥物水平被認為可以防止100％的直腸暴露（大於4 x IC90），27％的人藥物水平可以防止97％的直腸暴露（1到4之間） x IC90）。另有27％具有次優水平，可能僅提供74％的保護。百分之二十二沒有可檢測到的藥物。

在76周時，沒有男性參與者具有高水平的保護，13％具有次優水平，87％沒有可檢測的藥物。

末期階段的不良事件與研究早期的不良事件相當。沒有額外的HIV血清轉換。兩名參與者在最後一次注射後32周和108周內懷孕，生下健康的嬰兒。

Landovitz沒有推測這些數據對於cabotegravir作為可注射PrEP的未來意味著什麼。 在兩項大型III期研究HPTN 083和HPTN 084中進行了更全面的評估，這些研究中有大約7000名參與者，預計將在2020-21年報告結果。 特別是這些研究將闡明當停止接受注射的人發生HIV感染時，發生耐葯的問題是否是一個確實存在的問題。

HPTN 083和HPTN 084參與者在最後一次注射後被要求口服PrEP 48周以「覆蓋」末期的不良事件，但這會足夠長嗎？ 這是常規臨床護理的可行方法嗎？

原 文 出 處

Landovitz RJ et al. Tail-phase Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Long-acting Injectable Cabotegravir in HIV-uninfected Individuals: HPTN 077 Final Results. HIV Research for Prevention conference (HIVR4P 2018), Madrid, October 2018, abstract OA15.06LB

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