二甲雙胍，再證是神葯！復旦學者發現其可抗癌，給糖尿病患者提供多重保護

復旦大學生物醫學研究院施揚、石雨江教授團隊最近發現：高血糖通過降低機體抑癌能力，從而導致糖尿病患者腫瘤發生風險增加；而常用降糖藥物二甲雙胍能給糖尿病患者帶來抗癌保護。

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糖尿病增加患癌風險

糖尿病是一種複雜的代謝綜合征，其特徵是長期的高血糖，經常伴有危及生命的併發症。流行病學研究表明，糖尿病也會增加患癌的風險。高血糖水平可能是導致糖尿病與癌症之間聯繫的主要因素，但對於這種聯繫的分子基礎以及高糖狀態如何驅動導致癌症表型的遺傳和/或表觀遺傳改變，還知之甚少。

高血糖讓抑癌功能出現障礙

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研究人員展示了高血糖條件對DNA 5-羥甲基化的不利影響。研究人員確定，腫瘤抑制因子TET2是AMPK的底物，AMPK可誘導TET2蛋白99位絲氨酸的磷酸化，從而穩定腫瘤抑制因子。血糖水平升高會阻礙AMPK介導的99號位絲氨酸磷酸化，導致TET2不穩定，隨後引起5-羥甲基化胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）的下降，以及TET2在體內和體外的腫瘤抑制功能障礙。

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二甲雙胍的抗癌秘密

研究人員使用抗糖尿病藥物——二甲雙胍進行治療，發現可以保護AMPK介導的99號位絲氨酸磷酸化，從而提高TET2穩定性和5hmC水平。這些發現定義了一種新的調節TET2穩定性的「磷酸開關」，以及一種將血糖和AMPK-TET2-5hmC聯繫起來的調控通路，該通路將糖尿病和癌症聯繫在一起。該研究還揭示了二甲雙胍介導腫瘤抑制的通路。

因此，該研究提供了一個新的模型，即不良體內環境（如高血糖）如何直接將表觀基因組重編程為致癌狀態，並為癌症預防和治療提供了一潛在的策略。

參考文獻：Nature 2018;559:637-641

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