顏寧：搞科研就得「這山望著那山高」

新聞 10-31

科技日報記者張佳星

「我做科普，在結構生物學與新葯創製的關聯上不願多說，是避免給老百姓留下一個製藥很容易的印象。」10月29日，在2018世界生命科學學大會上做了閉幕報告之後，美國普林斯頓大學分子生物學系終身教授顏寧接受科技日報記者採訪時表示，事實上，結構生物學與新葯創製聯繫緊密，解析作為重要靶點的蛋白分子結構後，向新葯創製推進順理成章。

2018年6月底到9月初，短短70天內顏寧團隊在頂級學術期刊《科學》上連發3篇論文，在學術領域如此高產的顏寧表示，除了探索生命奧秘之外，也為新葯研發提供線索。

為製藥行業開闢綠色通道

顏寧曾笑稱如果能夠解出人源電壓門控鈉離子通道的結構就可以退休了。

「我當時這樣說，並不是真的要退休，而是說明這個研究在我心裡的高度和難度。」顏寧說，搞研究就是一山望著一山高，哪怕登頂珠穆朗瑪峰，又會想去月球。

這個時代的研究者更幸福的是，在征服「高山」的過程中，能夠仰賴的技術手段突飛猛進。顏寧說，如果靠之前的方法（X射線晶體衍射方法）可能要等個二三十年才能做出這些研究，而現在有了冷凍電鏡的方法，解析蛋白質結構不再是難點，而且可以輕而易舉地達到很高的解析度，清楚地看到鈉通道和毒素（如蜘蛛毒、河豚毒）的相互作用。

「科研的目標也就更高了。」顏寧說，以前弄清蛋白質分子的結構就是終極目標，現在不是了，結構僅僅是一個開端，要做詳盡、動態的解析，要把它的工作原理揭示清楚。顏寧認為，技術的發展，以及結構生物學家的工作，為製藥行業開闢了一個綠色通道。

我去藥學院肯定沒問題

「以我現在的研究方向去藥學院肯定沒問題，我做的都是重要的藥物靶點，往後推進的工作也順理成章。」顏寧表示，之所以不經常提及自己的學術研究與新葯創製之間的關係，是因為不想給老百姓一個直接產出新葯的虛幻印象。

一方面新葯創製非常困難，從理論到修成正果，堪比經歷「九九八十一難」。顏寧舉例，團隊詳細闡述了河豚毒素與人體內電壓門控鈉離子通道的複合物結構，但是如果這個毒素能夠作用於所有的通道，那麼依據這個理論做成的葯，進到身體里「全面發力」，就會產生巨大的副作用。而如果能夠通過修飾，只針對要治療的部分，既有靶向性，又能夠成功遞送到靶點，並且有合理的代謝，才有好的藥物基礎。因此從靶點到葯，一道一道「過篩子」，最後能落地的很少。

解析越詳細、結構越「高清」，越可能為藥物設計者提供攀岩的「著力點」，進而設計出好的藥物。顏寧舉例，「在鈉離子通道中我們意外發現了一個比想像中複雜的結構，提供了一個很好的靶點，啟示了我們修飾的入手點。」但是，在真正成為藥物之前，顏寧始終秉持科研人員「一切以真實數據說話」的準則刻意避免為研製中的新葯「畫餅」。

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