膽固醇是背鍋俠，新研究發現炎症因子是引起動脈粥樣硬化主因

動脈粥樣硬化是引起各種血管疾病、特別是冠心病、腦梗、心梗等等惡性的突發疾病的主要原因，過去一直認為膽固醇、特別是低密度膽固醇偏高是引起動脈粥樣硬化的主要原因。但是最新的研究發現，炎症因子才是主要原因，膽固醇是背鍋俠。

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一、巨噬細胞形成泡沫樣細胞造成動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的主要特徵之一是動脈壁的內膜層中脂質的積累。在動脈粥樣硬化斑塊中，吞噬細胞如巨噬細胞吞噬致動脈粥樣硬化的低密度脂蛋白（LDL）顆粒，但不能加工它們，因此變成泡沫細胞，具有充滿脂滴的細胞質。泡沫細胞的特徵在於幾個典型特徵：它們具有降低的遷移能力，同時顯示增強的促炎細胞因子的產生。因此，泡沫細胞參與維持病變中的慢性炎症。與正常巨噬細胞相比，這種表型變化應該基於這些細胞的基因表達模式的變化。泡沫細胞形成的研究對於我們理解動脈粥樣硬化的發病機制以及開發新型診斷和治療工具至關重要。然而，到目前為止，關於在巨噬細胞轉化為泡沫細胞期間發生的基因表達變化知之甚少。

二、基因表達影響巨噬細胞功能

先前的研究已經顯示了幾種基因在巨噬細胞中上調或下調以響應氧化的LDL，已知其為致動脈粥樣硬化。在上調的基因中有清道夫受體SCA和CD36，核受體PPARγ，LXRα和RXRγ，以及膽固醇外排蛋白ABCA1。關於炎症反應，修飾的LDL似乎引發具有抗炎活性的基因的上調，例如IL1-RA，DSCR1，膜聯蛋白1和Burton的酪氨酸激酶抑制因子SH3蛋白，並且下調了許多親 - 炎症基因，包括白三烯A4水解酶，組織蛋白酶G，彈性蛋白酶2，RNase A家族2和3蛋白，細胞色素b-245和CD64。然而，現代強大的工具，如轉錄組分析有助於這些研究。

三、巨噬細胞轉錄研究方法

我們對致動脈粥樣硬化LDL處理的巨噬細胞進行了轉錄組分析，導致細胞內膽固醇積聚。我們使用上游分析策略對表達變化進行因果解釋。該策略有三個主要步驟：（1）分析鑒定的差異表達基因的啟動子和增強子，以鑒定參與研究過程的轉錄因子; （2）重建激活這些轉錄因子的信號通路; （3）確定這些途徑的主調節劑。

四、研究發現天然LDL不造成炎症，改良的LDL致炎

在這項研究中，我們使用含有不同脂蛋白的樣品處理的人單核細胞來源的巨噬細胞：高密度脂蛋白（HDL）、天然LDL，不會在培養細胞中誘導膽固醇積聚；3種類型的改良致動脈粥樣硬化LDL（氧化LDL） ，乙醯化LDL和脫唾液酸化LDL）會誘導膽固醇積聚。在該實驗中，低濃度的天然LDL和HDL不會增加培養的巨噬細胞中的總膽固醇或酯化膽固醇含量。

五、改良的LDL是致炎原因

在這項研究中，我們發現了27種轉錄因子，包括c-Ets，GR-α，BRCA1，E2F-1，E2F-6和EGR-1，??它們可能是由改良的致動脈粥樣硬化LDL誘導的基因表達變化的原因。這些轉錄因子用於鑒定負責調節大片段差異表達基因的主調節因子（基因和蛋白質）。最可靠的鑒定的主要調節因子是IL7R，TIGIT，CXCL8，F2RL1，EIF2AK3，IL7，TSPYL2，ANXA1，DUSP1和IL15。一般而言，由致動脈粥樣硬化LDL誘導的巨噬細胞中脂質積累而上調的基因主要參與炎症和免疫應答，而不是膽固醇代謝。我們的研究結果表明，膽固醇積聚不是導致先天免疫反應的可能性，而是免疫反應是細胞對改良LDL反應的結果。這些結果突出了炎症成分在動脈粥樣硬化發病機制中的重要性。

六、推論

通過飲食的天然低密度膽固醇不是引起動脈粥樣硬化的主要原因，必須減少改良LDL的致炎作用，減少引發改良LDL增多的原因，天然膽固醇不是引起動脈粥樣硬化主要原因。

論文鏈接來源：http://benthamscience.com/

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