美國學者設計合成了一系列含雙環惡唑烷酮骨架作為P2配體的HIV-1蛋白酶抑製劑

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近日美國學者設計合成了一系列含雙環惡唑烷酮骨架作為P2配體的HIV-1蛋白酶抑製劑，並討論了它們的構效關係。相關研究發表於J. Med. Chem.，題為「Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Bicyclic Oxaz-olidinone Scaffold as the P2 Ligands : Structure -Activity Studies and Biological and X-ray Structural Studies.文獻DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b01227

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Darunavir(DRV)是FDA批准的最新的PI（蛋白酶抑製劑）藥物，也是唯一推薦作為一線治療的PI藥物。基於文獻報道的DRV（並四氫呋喃環bis-THF）的構效關係和DRV-蛋白質單晶衍射以及與DRV結構類似的含環戊烷並四氫呋喃（Cp-THF）的化合物，作者設計合成了含雙環惡唑烷酮的化合物，他們認為這些化合物能形成與bis-THF和Cp-THF與靶點的范德華力類似的氫鍵作用力。其中化合物4k顯示酶Ki為40 pm，抗病毒活性IC50為31 nM。

抑製劑4k和4l是針對一組高度耐葯的HIV-1進行測試的，其抗病毒活性差異倍數（fold- changes）與DRV類似。

通過設計併合成了一種以雙環惡唑烷酮為P2配體的新型HIV-1蛋白酶抑製劑，他們發現了立體化學是非常重要的。(3aS，5R，6aR)-惡唑烷酮抑製劑4a比其對映體的抑制作用更為有效。測試了各種N-芳基和N-烷基惡唑烷酮衍生物，以提高效力。結果表明，含小的脂肪族烷基的N-烷基惡唑酮可以被活性中心所容納。N-甲基，N-異丁基烯基、N-異丁基衍生物4c、4k和4l分別具有良好的酶抑制和抗病毒活性。對抑製劑4k和4l進行了多葯耐葯評價，雖然這兩種化合物的效力都不如達魯那韋，但其活性與其他已批准的PIs相似。抑製劑4k和4l對抗ATV的HIV-1變異體都具有抗病毒能力。然而，這些PIs未能阻止高度抗DRV的HIV-1變異體的複製。對抑製劑4a和4e結合的HIV-1蛋白酶的X射線結構研究提供了它們與配體結合位點的相互作用。結果表明，惡唑烷酮的氧與Asp29主鏈醯胺NH形成很強的氫鍵作用，雙環支架和N-苯基環與S2有范德華相互作用。

ABSTRACT

We have designed, synthesized, and evaluated a new class of potent HIV-1 protease inhibitors with novel bicyclic oxazolidinone derivatives as the P2 ligand. We have developed an enantioselective synthesis of these bicyclic oxazolidinones utilizing a key o-iodoxybenzoic acid mediated cyclization. Several inhibitors displayed good to excellent activity toward HIV-1 protease and signi?cant antiviral activity in MT-4 cells. Compound 4k has shown an enzyme Ki of 40 pM and antiviral IC50 of 31 nM. Inhibitors 4k and 4l were evaluated against a panel of highly resistant multidrug-resistant HIV-1 variants, and their foldchanges in antiviral activity were similar to those observed with darunavir. Additionally, two X-ray crystal structures of the related inhibitors 4a and 4e bound to HIV-1 protease were determined at 1.22 and 1.30 ? resolution, respectively, and revealed important interactions in the active site that have not yet been explored.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01227

本期編輯：碳硼酸

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