2018年10月26日Science期刊精華

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2018年10月30日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年10月26日)發布，它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。

圖片來自Science期刊。

1.Science：利用單細胞分析揭示蠑螈再生肢體機制

doi:10.1126/science.aaq0681

美西螈的肢體由許多不同的細胞類型組成，這些細胞類型源自神經細胞譜系、肌源性細胞譜系、表皮細胞譜系和結締組織(connective tissue, CT)細胞譜系。肢體截肢後，來自截肢平面附近的細胞聚集在一個稱為芽基(blastema)的獨特組織中，芽基起著作為再生新肢體的祖細胞來源的作用。

在一種轉基因美西螈品系中，不同的成體細胞類型的後代能夠在再生過程中被標記、追蹤和分離出來，這就為理解特定的細胞譜系在芽基形成和隨後的肢體再生期間是如何發育的提供了機會。將轉基因美西螈品系與單細胞RNA測序(scRNA-seq)相結合能夠追蹤單個細胞類型，以及重建這些特定的細胞譜系的再生過程背後的分子步驟。

作為側板中胚層(lateral plate mesoderm)的後代，CT細胞是最為豐富的細胞譜系，有助於促進芽基產生，並且包圍著骨骼和軟骨、肌腱、骨骼外周(periskeleton)以及真皮成纖維細胞和間質成纖維細胞。這些細胞檢測截肢部位所在的位置，導致適當的肢體部分再生，從而使得CT細胞成為破譯和理解再生分子程序的關鍵細胞譜系。

在一項新的研究中，德國研究人員採用一種誘導型Cre-loxP熒光系統建立遺傳標記的轉基因美西螈品系用於分離成體肢體組織中的CT細胞和芽基中的CT細胞後代。他們利用scRNA-seq沿著芽基形成和再生胳膊長出的密集時間過程以及胚胎肢體的發育階段對CT細胞進行分子分析。這種分子分析表明CT細胞表達一進入誘導再生時就失去的成體表型。這種源自CT細胞的異質細胞群體會聚到一種均勻而又短暫的芽基祖細胞狀態，這種狀態在後面的階段能夠重現胚胎肢體出芽樣程序。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration」。

通過使用高通量單細胞轉錄組學分析和一種基於美西螈的腦彩虹克隆譜系追蹤技術，這些研究人員能夠在再生的最後階段追蹤CT細胞譜系的再分化軌跡。這些發現確立了多能骨骼祖細胞(multipotent skeletal progenitor cell)的形成，而這些多能骨骼祖細胞導致肌腱、韌帶、骨骼、骨骼外周和成纖維細胞產生。

2.Science：重大進展!人類原發性癌症染色質可接近性圖譜揭示DNA-蛋白結合與癌症發生存在著關聯

doi:10.1126/science.aav1898; doi:10.1126/science.aav3494

癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)是一個全球聯盟，旨在加速對癌症分子基礎的理解。TCGA系統性地收集了來自原發性人類癌症組織的DNA突變、甲基化、RNA表達和其他的綜合數據集。TCGA已成為鑒定基因組畸變、發生變化的轉錄網路和癌症亞型的寶貴資源。儘管如此，這些腫瘤基因調控景觀(gene regulatory landscape)在很大程度上是通過間接手段推斷出來的。

活性DNA調節元件的一種特徵是染色質可接近性(chromatin accessibility, 也譯作染色質可訪問性)。真核基因組在染色質中被壓縮，其中染色質是由DNA和蛋白形成的複合物，僅活性DNA調節元件才能通過細胞中的轉錄因子等分子機器訪問到。一種稱為ATAC-seq(Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通過高通量測序對轉座酶可接近性染色質進行測定)的技術能夠通過使用在可接近的染色質位點上插入適配序列(adapter)的轉座酶來定量確定DNA可接近性。ATAC-seq能夠在全基因組範圍內分析協調基因表達程序並賦予細胞身份的轉錄因子結合事件。

在一項新的研究中，來自美國、巴西和加拿大的研究人員產生了來自TCGA的410種腫瘤樣品的高質量ATAC-seq數據，鑒定出13種癌症類型的不同基因調控景觀。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「The chromatin accessibility landscape of primary human cancers」。

這些染色質可接近性圖譜識別癌症特異性的和組織特異性的DNA調節元件，從而使得對腫瘤亞型進行分類具有新認識到的預後重要性。基於推斷的TF-DNA相互作用模式和基因表達模式的差異，這些研究人員鑒定了癌症中不同的轉錄因子活性。基因表達和染色質可接近性的全基因組相關性預測了遠端調節元件和基因啟動子之間可能存在的數萬個相互作用，包括癌症免疫療法中的關鍵癌基因和靶標，比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者，這些調節性的相互作用可告知已知的與癌症易感性相關的遺傳風險位點，從而找出許多癌症相關遺傳變異體的生化機制和靶基因。最後，將全基因組測序與突變譜分析結合在一起就可鑒定出與基因表達改變相關的癌症相關非編碼突變。位於FGD4基因(編碼一種調節肌動蛋白細胞骨架的蛋白)上游12kb處的單鹼基突變產生NKX轉錄因子的一個推定的新結合位點，並且與染色質可接近性的增加和FGD4基因表達的同時增加存在關聯。

3.Science：哺乳動物腸道微生物組竟能代代相傳

doi:10.1126/science.aat7164

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現定植在小鼠腸道中的細菌主要來自它們的母鼠，而且它們的腸道微生物組(microbiome)組成在多代中幾乎保持不變。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「Transmission modes of the mammalian gut microbiota」。

為了更多地了解小鼠腸道生物群落(biome)，這些研究人員在美國亞利桑那州和加拿大的兩個地方捕獲了17隻小鼠。他們隨後在他們的實驗室里為這些小鼠設置住處---來自其中的一個地方的小鼠與來自另一個地方的小鼠保持分開。他們允許這些小鼠交配併產生後代，在此之後，這些小鼠後代也被允許產生它們自己的後代。這持續了三年，產生了11代老鼠。在此過程中，他們採集了它們的腸道樣品，並對這些腸道樣品進行基因測試以便鑒定出存在於小鼠腸道中的細菌。

這些研究人員發現小鼠的腸道生物群落保持非常穩定---第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與第一代小鼠是一樣的。他們提出這是腸道生物群落細菌進行代代相傳的證據，這是垂直傳播(vertical transmission)的一個例子。他們指出，在少數情況下，即新的細菌由未知的外部來源引入到小鼠腸道中，這些新的細菌類型往往會導致疾病。因此，他們提出在腸道中出現的有害細菌可能來自水平來源(horizontal source)。它還支持了一些理論，即哺乳動物及其腸道生物群落以一種導致共生的方式共同進化。他們最後提出，進化理論表明他們的發現可能也適用於人類。

4.Science：重磅!發現神經元血壓感測器的真身竟是離子通道PIEZO1和PIEZO2

doi:10.1126/science.aau6324; doi:10.1126/science.aav3495

張力敏感性的壓力感受器神經元(stretch-sensitive baroreceptor neuron)的激活對心率和血壓進行急性控制。雖然這種穩態壓力反射(homeostatic baroreflex)已被描述了80多年，但是這種壓力感受器的機械敏感性的分子身份仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所和哈佛醫學院的研究人員發現機械敏感性的離子通道PIEZO1和PIEZO2一起是壓力感受是所必需的。這兩種離子通道是自主神經系統中感覺神經元的血壓感測器，其中這些感覺神經元觸發感受器反射，即一種有助於保持血壓穩定的穩態機制。鑒定出這種壓力感受反應的分子身份可能有助闡明動脈壓力感受器在維持血壓正常(normotension)中的作用，並且可能有助開發治療心力衰竭的新藥物。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex」。

PIEZO1和PIEZO2是在肺部、膀胱和皮膚中高度表達的機械敏感性離子通道。這些研究人員發現這兩種離子通道也在神經節細胞複合體中的感覺神經元中表達。條件性雙敲除小鼠結狀感覺神經節(nodose sensory ganglia)和岩感覺神經節(petrosal sensory ganglia)中的PIEZO1和PIEZO2破壞了這些小鼠的藥物誘導性壓力反射、主動脈減壓神經(aortic depressor nerve)活動和心率。清醒的缺乏PIEZO1和PIEZO2的小鼠具有不穩定的血壓和增加的血壓波動性。這些變化就與失去壓力感受器神經支配的動物和存在壓力感受器功能障礙的人類患者中的表型相一致。在小鼠中，通過光遺傳學手段選擇性激活表達Piezo2的神經節感覺神經元就足以引發小鼠中的壓力反射，即導致心率和血壓立即上升。

5.Science：震驚!某些生物的線粒體核糖體竟由蛋白主導

doi:10.1126/science.aau7735

作為一種單細胞寄生蟲，布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)導致昏睡病，如果不及時加以治療，這種疾病為危及人類的生命。布氏錐蟲的線粒體中存在著非常不同尋常的核糖體。核糖體是細胞內最重要的分子機器之一，在進化過程中幾乎沒有變化。它們的功能是讀取我 們的基因的轉錄物，並將這些轉錄物翻譯為蛋白。

在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院和伯爾尼大學的研究人員利用低溫電鏡技術首次解析出這種非常特殊的線粒體核糖體在原子解析度下的結構。相關研究結果於2018年9月13日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Evolutionary shift toward protein-based architecture in trypanosomal mitochondrial ribosomes」。

所有核糖體都由兩種類型的組分---核糖核酸(RNA)和蛋白---組成。有趣的是，這些研究人員發現錐蟲的線粒體核糖體比任何其他的核糖體(包括在人類身上發現的核糖體)都要大。蘇黎世聯邦理工學院教授Nenad Ban說，「錐蟲的線粒體核糖體主要由蛋白構成，而其 他的核糖體的結構主要由RNA決定。因此，在錐蟲的線粒體核糖體中，蛋白接管了RNA構成單元(building block)的結構作用。」

Ban解釋道，「此外，對錐蟲中的由蛋白主導的線粒體核糖體與其他生物中的由RNA主導的核糖體進行比較會讓我們更好地理解所有核糖體之間共有的最基本的功能元件和構成單元。」

6.Science：在單細胞中成像觀察染色質空間組裝

doi:10.1126/science.aau1783

基因組作為調節DNA模板化過程的三維結構域組裝在細胞核中。Bogdan Bintu等人使用高通量Oligopaint標記和成像來觀察幾種不同哺乳動物細胞系的細胞核中的染色質動態變化。 在將這些數據集結合在一起之後，單細胞矩陣揭示了作為拓撲相關結構域(topologically associating domain, TAD)進行排列的染色質。移除黏連蛋白(cohesin)導致細胞群體中聚集在一起的TAD喪失，不過特定的TAD在單細胞水平上仍然能夠檢測到。此外，更高級別的組裝也能檢測到，這提示基因組內存在著協同作用。

7.兩篇Science揭示維持覺醒的關鍵機制

doi:10.1126/science.aat2512; doi:10.1126/science.aat0481

丘腦室旁核(paraventricular thalamus)是連接腦幹和下丘腦信號的中繼站，這些信號表示著在情感情境中執行關聯功能的邊緣前腦的內部狀態。Zhu等人發現丘腦室旁核神經元代表感覺刺激的多個凸顯特徵，包括獎勵、厭惡、新奇和驚奇。因此，丘腦室旁核提供著情景依賴性的凸顯性編碼(salience encoding)。丘腦通過其與大腦皮層的相互作用來控制感覺信息並導致睡眠-覺醒周期。 Ren等人記錄了來自丘腦室旁核的神經元，並觀察到神經元群體和單個神經元的活動與覺醒緊密關聯在一起。

8.Science：基因Agrp2促進魚科魚通過適應性輻射進化出條紋

doi:10.1126/science.aao6809; doi:10.1126/science.aav3373

在許多湖泊中，東非麗魚科魚(cichlid)的適應性輻射(adaptive radiation)產生了1200多種物種。在這些物種中，出現了許多趨同特徵，包括水平條紋的存在與否。Claudius F. Kratochwil等人證實條紋的出現或丟失與Agrp2基因的變化有關，其中這個基因作為條紋產生的一種啟動-關閉開關發揮作用。 這種作用使得條紋能夠通過這種適應性輻射快速地和重複地進化出來。

9.Science：探究早期脊椎動物的多樣化

doi:10.1126/science.aar3689; doi:10.1126/science.aau8461

我們對古代海洋環境中的脊椎動物多樣化與環境之間關係的了解大多來自無脊椎動物。因此，棲息地對脊椎動物多樣化的影響仍然是一個持久存在的問題。Lauren Sallan等人研究了跨越中古生代的化石脊椎動物，包括有頜魚和無頜魚。他們發現脊椎動物多樣化主要發生在近岸環境中，隨後多樣化的脊椎動物形式向更深的海洋或淡水棲息地進發。此外，更為健壯的的脊椎動物形式仍然存在於近岸，而更多的纖弱的脊椎動物形式移至更深的水域。這種分裂類似於水生棲息地中脊椎動物形式和環境之間的當前關係。

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