同樣成份的葯，為什麼它更好用？
文| 菠蘿
雖然我們最近談靶向葯和免疫葯比較多，但化療依然是最重要的系統性抗癌方法之一。化療葯很多種，但本質原理都是殺死快速生長的細胞。
化療其實歷史不長，只有幾十年。第一個化療葯出現在上世紀40年代，在它之前，沒有任何系統性治療癌症的方案，而只有手術和放療這類局部治療，因此癌細胞已經轉移的晚期癌症患者，幾乎都只能等死。
化療出現後，改變了很多患者的命運。對於一些癌症類型，化療效果非常好！從1970年到現在，睾丸癌生存率從67%提高到了98%，白血病從12%提高到了62%，非霍奇金淋巴瘤從40%提高到了75%左右，這些進步背後的主要因素，就是化療的廣泛使用和優化。
紫杉醇是使用最廣，也是最重要的化療葯之一，
可用於
晚期卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌三大適應症的一線用藥。
什麼是紫杉醇？
1963年，美國化學家首次從太平洋紫杉的樹皮中分離到了紫杉醇的粗提物。
1971年，科學家首次確定了這種活性物質的化學結構，並把它命名為紫杉醇（Paclitaxel）。很快，科學家就發現紫杉醇能殺死癌細胞。
進一步研究後，1984年紫杉醇開始了第一個臨床試驗，經過10年研究，1994年，紫杉醇被批准用於晚期乳腺癌治療，1996年，同類的另一個化療葯多西他賽也被批准用於乳腺癌治療。
最初紫杉醇無法有效人工合成，只能從樹皮裡面提取，而取樹皮會直接殺死樹木，這一方面導致產量嚴重受限，另一方面還受到大量環保主義者的抗議，所以嚴重影響了它的發展和臨床試驗。後來，新技術讓紫杉醇可以從其它來源，包括培養的細胞里獲取，才解決了這個棘手的問題。
紫杉類藥物抗癌效果不錯，但也有缺陷。最大的問題，是紫杉類藥物難溶於水，因此需要使用特殊的溶劑，但這些溶劑本身會帶來麻煩。比如，溶解紫杉醇常用的是聚氧乙烯蓖麻油（CrEL ) ，這個溶劑本身在體內會引起嚴重的過敏反應，直接給臨床使用帶來各種限制。
不少患者會出現過敏，甚至嚴重過敏反應。
為預防紫杉醇的過敏反應，用藥前30分鐘必須做抗過敏的預處理，給藥方案複雜：靜脈注射地塞米松5-10mg，肌肉注射苯海拉明50mg，靜脈注射西米替丁300mg。
用藥不能太快，注射一次紫杉醇需要長達三個小時。
總而言之，傳統的紫杉醇有效，但由於使用溶劑，問題多多，有很大改進的空間。咋辦呢？
改變劑型，用別的方法來把紫杉醇送到體內！
科學家做了很多嘗試，目前為止最成功的無疑是納米白蛋白結合型紫杉醇（以下簡稱「白蛋白紫杉醇」）。
納米白蛋白紫杉醇的出現
納米白蛋白結合型紫杉醇，顧名思義，是指用納米尺度的白蛋白來結合紫杉醇，而生產出的新型藥物。
為啥想到要用白蛋白呢？幾個重要原因：
第一，白蛋白是人體內天然的搬運工，負責運送營養物質到各個器官 。白蛋白有個強大的功能，就是能攜帶著疏水物質，一起穿過血管壁，到達組織中。而紫杉醇自己最大問題就是疏水性，無法溶解，無法在體內有效運輸。而結合白蛋白後，問題就迎刃而解了。
第二，腫瘤自身需要更多營養物質，所以對白蛋白的攝取比正常組織更多，因此白蛋白紫杉醇能更高濃度地集中在腫瘤組織。
第三，白蛋白在人體內天然存在，因此理論上不會引起強烈的免疫反應和其它副作用。
說起來簡單，做起來難。
華裔醫生黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）1992年就開始啟動這個項目，隨後用了十幾年艱苦卓絕的努力堅持和很多技術創新，才取得了成功，生產出了白蛋白紫杉醇。2005年，白蛋白紫杉醇首次被美國FDA批准上市治療乳腺癌。
它的橫空出世，給黃馨祥帶來了巨大的經濟回報。2010年，新基公司（Celgene）以29億美元的首付款收購了黃馨祥的公司阿波利斯（Abraxis），主要就是看上了白蛋白紫杉醇。這一下子讓黃馨祥成為美國最富有的醫生之一。
隨後在2012年和2013年，白蛋白紫杉醇又被批准用於非小細胞肺癌和胰腺癌。目前的三大適應症是
轉移性乳腺癌的二線治療，非小細胞肺癌的一線治療（與卡鉑聯用），以及晚期胰腺癌一線治療（與吉西他濱聯用）。
2009年，它進入中國，目前為止，
被批准用於治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療後6個月內複發的乳腺癌。
除非有臨床禁忌症，既往化療中應包括一種蒽環類抗癌藥。
雖然活性成分一樣都是紫杉醇，但由於納米白蛋白的加入，藥物在人體組織內的分布、體內代謝、療效、副作用等都變了。本質上，
白蛋白紫杉醇已經成為了一個完全不同的藥物。
從療效上來說，白蛋白紫杉醇都全面碾壓傳統的紫杉醇藥物。
比如，在乳腺癌的國際三期臨床試驗中（代號為CA012），各種亞組患者均能從白蛋白紫杉醇中獲益。而且在不適用激素等抗過敏藥物預處理的情況下，過敏反應發生率依然很低。
值得一提的是，目前
白蛋白紫杉醇在乳腺癌的使用並沒有限定激素受體或者HER2等蛋白的表達，屬於比較廣譜的使用。
數據來源：Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803
挑戰新方向
白蛋白紫杉醇不僅在同樣的適應症上有優勢，還在紫杉醇本身無效的癌症類型中展現了療效，比如「癌中之王」胰腺癌。
在針對胰腺癌的臨床試驗中，白蛋白紫杉醇+吉西他濱的聯用，無論是總生存期（8.5個月vs 6.7個月）、無進展生存期（5.5個月vs 3.7個月），還是客觀緩解率（23% vs 7%），都比吉西他濱單用要好。
2013年，FDA批准白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌，給患者帶來了更好的選擇。
為什麼白蛋白紫杉醇能在胰腺癌中產生效果？
一個重要的原因，是
白蛋白紫杉醇不僅自己能更好地集中在腫瘤部位，而且能幫助其它藥物到達病灶。
胰腺癌之所以難以治療，很重要原因之一是癌細胞周圍包裹著緻密的「基質」，一個由成纖維細胞等成分形成的保護罩。
不管化療葯，靶向葯，還是免疫葯，通常都很難穿破這個保護罩，從而無法有效殺死癌細胞。而研究發現，白蛋白紫杉醇可能弱化這層保護罩，當它和吉西他濱聯用的時候，能讓後者在腫瘤內濃度升高近3 倍！這可能是白蛋白紫杉醇在胰腺癌中起效的重要原因。
除了療效好，白蛋白紫杉醇還有兩個優勢，讓它在臨床上受到歡迎。
第一，「
靶向腫瘤
」：白蛋白紫杉醇能富集在腫瘤組織，而在正常組織中濃度比較低，因此不僅療效好了，副作用比例也相對降低
。尤其是最常見的骨髓抑制，白蛋白紫杉醇比傳統藥物有明顯優勢。
第二，「
簡便快捷
」：由於白蛋白紫杉醇沒有強烈的免疫反應，因此不需要像傳統紫杉醇一樣提前進行抗過敏的預處理，也不需要花3個小時慢慢注射。白蛋白紫杉醇無需任何預處理，直接靜脈注射即可，
而且只需要30分鐘就可完成！無論給患者還是醫務人員，都帶來了巨大的便利。
正是由於效果良好，使用方便，白蛋白紫杉醇被各大指南推薦，在全球都被廣泛使用，是個重磅藥物，全球超過60萬患者經治療獲益！
仿製不易
最後談一下原研葯和仿製葯的話題。
毫無疑問，白蛋白紫杉醇是個好葯。
也正是因為如此，2017年，中國創新葯企百濟神州從新基手中獲得了這個藥物在中國的獨家授權。
一般來說，像白蛋白紫杉醇這樣的好葯，一旦專利過期，就會出現大量的仿製葯。但它卻是個例外，雖然很多企業有興趣，但仿製葯卻進展緩慢，為啥呢？
關鍵是它對工藝要求太高了。
仿製白蛋白紫杉醇更像仿製大分子抗體藥物，難度遠比仿製小分子葯大。印度和孟加拉藥廠能仿製小分子葯，但仿製大分子抗體葯則幾乎沒戲。
白蛋白紫杉醇之所以花了十多年才研製成功，就是因為難度很大。比如，它能在體外以130納米的穩定結合形式存在，有效期達3年，保證了療效一致性和可重複性。想要達到這個效果，核心技術包括了納米顆粒，白蛋白特定修飾，生產條件和工藝等。任何一項的改變，都會導致藥物的特性發生變化。
中國已經上市了白蛋白紫杉醇的國產仿製葯，但它們在工藝及原料上和原研葯並不是100%完全一樣，這也側面印證了仿製的難度。
總而言之，白蛋白紫杉醇的開發是個很好的科學故事，體現了改進藥物的另一種思路，而且確實取得了極大的成功，包括經濟回報。
它已經給全球大量的患者帶來了實實在在的幫助，希望能早日惠及更多的中國患者！
參考文獻
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4.
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.
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