闌尾切除與帕金森風險降19.3%有關,腸道起源說添力證

　　來源：奇點網

　　記得以前看到過一個說法，說生命科學越學越覺得人體充滿了粗製濫造的設計。確實，要是給人體最無用的部位投票，簡直不知道是該給智齒、太陽穴、還是闌尾……

　　不管你們怎麼選，反正奇點糕是投給闌尾了，自個兒發炎就算了，怎麼還在「頭」上動土啊！

　　本周《科學轉化醫學》上發表了一項來自美國Van Andel研究所的新成果[1]，研究者們分析了瑞典近170萬人、超過9100萬人年隨訪數據發現，早年做過闌尾切除手術的人群，帕金森發病風險竟然降低了19.3%！對比另一個帕金森患者資料庫也發現，做過闌尾切除手術的患者發病時間平均晚了3.6年！

　　進一步研究顯示，健康人的闌尾中也普遍存在帕金森的病理蛋白——α-突觸核蛋白的寡聚體和短片段，而且闌尾的裂解物還能夠促進這二者的形成！早有人提出腸道起源說，認為帕金森病的病理蛋白產自胃腸道，通過迷走神經進入大腦，這下又有了一個有力證據了~

　　闌尾啊闌尾，我到底要你有何用！

通訊作者Vivian Labrie，發現美女科學家！

　　當然了，闌尾的用處不光是讓我們切的（啥），雖然我們普遍把它認為是一種退化的器官，不過近年來科學家們發現，闌尾粘膜上具有很多免疫細胞，闌尾其實是一種幫助淋巴系統檢測和清除病原體的免疫器官[2]，另外一些證據則表明，闌尾具有儲藏腸道菌的作用，可以參與調節腸道菌群組成、幫助維持腸道功能[3]。

　　那麼闌尾又怎麼和帕金森扯上關係了呢？這個事兒咱們得稍微往前回溯一下。

　　帕金森不用多說，多巴胺神經元進行性喪失，患病的老人們往往手抖腳抖抖個不停，不過實際上在震顫癥狀出現之前好幾十年，患者們就會出現一些便秘之類的胃腸道癥狀。於是就有科學家猜啊，這腦子（Brain）和腸子（Gut）是不是有啥關係呢，英語里「直覺」都叫「gut feeling」呢！

　　差不多十年前，一個名叫Heiko Braak的科學家提出了著名的腸道起源說（對就是搞出了阿爾茨海默病Braak分級的Braak）[4]，簡單來說就是，帕金森的病理學最初起源於胃腸道，而它們又會通過遍布胃腸道的迷走神經逆行進入大腦，最終導致病發！

　　#實際理論要更複雜一些，咱們今天就簡化了 

　　這個理論後來逐漸有了一些證據支持。比如說去年《神經病學》雜誌就發表過一項研究[5]，結果顯示那些做過迷走神經切斷術的人，帕金森發病風險竟然降低了32%！一些動物實驗也證實，異常摺疊的α-突觸核蛋白確實能夠沿著迷走神經進入大腦[6]。

　　α-突觸核蛋白這個東西很奇妙，正常情況下起啥作用我們也不知道；不正常的時候，那就聚一團，禍害神經元唄。它聚集的過程有重要的一步，就是要先經過蛋白酶裂解成短片段，然後再形成寡聚體[7]。

　　你說巧不巧，免疫組織，包括闌尾中，就有這些能水解α-突觸核蛋白的酶[8]！那麼研究者就自然想探究一下，闌尾在腸道起源說這個世界觀下到底扮演什麼樣的角色了~

一條「無用」的小尾巴~

　　研究者首先調查了來自瑞典國家患者登記處（SNPR）和瑞典統計局的數據，這是個覆蓋瑞典全國的數據集，最終調出了1698000個人的健康記錄，隨訪達到52年/91888589人年。在這麼龐大的數據中，研究者把全部551647名做過闌尾切除手術的參與者1：2匹配了年齡、性別和地區一致的對照，而且排除了繼發性帕金森的病例。

　　分析結果令人吃驚啊，切除了闌尾的人群帕金森發病率要更低，為1.60/10萬人年，對照組則為1.98/10萬人年，發病風險降低了19.3%，累積患病率也要低16.9%！研究者還觀察到，就算都得了帕金森，那些在早年切過闌尾的人，發病年齡要更晚，不過這部分數據時間跨度太大，證據並不明確。 

絕對風險降了19.3%，可以說是很厲害了

　　帕金森的各種發病因素中，環境因素，尤其是殺蟲劑/農藥的使用佔了不少比例，所以研究者進一步分析了鄉村和城市地區的數據。

　　組這麼一分差距更明顯了，生活在農村地區的闌尾切除者帕金森風險降低了25.4%，發病年齡也有延遲，但這一點在城市居民身上就不是很明顯了。可見闌尾切除對環境因素方面的保護作用更大一些。

城市居民切了闌尾風險也降了點，不過統計學上不顯著

　　研究者又分析了來自帕金森病進展標記計劃（PPMI）的數據。PPMI中包含了詳細的診斷、發病年齡、遺傳信息和其他人口統計學因素，能夠補全SNPR不足的地方。研究者篩選出來849例滿足要求的病例，由於帕金森發展期很長，所以重點放在了那些診斷之前至少30年做過闌尾切除手術的患者。

　　比起沒有切除闌尾的患者，那些30多年前做過手術的人發病年齡平均推遲了3.6年！各亞組分析也表明，帕金森的發病與胃腸道之外的免疫條件無關、與手術本身無關，發病之後兩類患者的病情輕重也沒有差異。

　　對有家族病史病例的分析也支持了闌尾切除更能預防非遺傳因素、也就是環境因素的論點。

早晚都要發病，那還是晚一點……

　　闌尾，你到底做了什麼孽哦！

　　研究者檢查了一組來自健康人的闌尾組織，發現48份樣本中竟然有46份都存在α-突觸核蛋白寡聚體，這個都存在是指，闌尾粘膜、粘膜下神經叢、肌間神經叢和闌尾神經纖維中都有啊，長得和帕金森患者大腦內的斑塊那叫一模一樣……

　　更令人吃驚的是，樣本來源包括七八十的老人，也包括不到二十的年輕人，可以說闌尾中有α-突觸核蛋白寡聚體是個普遍存在的正常現象了。

　　當研究者把健康人闌尾組織的裂解物和正常的α-突觸核蛋白放到一起體外培養，呃，48小時之後，培養物中α-突觸核蛋白短片段增加了4.7倍，寡聚體則增加了1.8倍……進一步分析也發現了闌尾中確實存在幾種酶裂解後的短蛋白。

　　闌尾你，不爭氣！

從結果來說，帕金森患者闌尾中的蛋白碎片和寡聚體都更多

　　不過縱然數據嚇人，但是本研究的通訊作者Vivian Labrie教授並不建議進行闌尾切除手術來預防帕金森[9]。既然闌尾對α-突觸核蛋白的影響是個普遍存在的現象，那麼我們對它的研究應當集中於為何有人發病而有人健康上。

　　研究者認為，可能人類本身存在先天的差異，那些不發病的人對α-突觸核蛋白的聚集和擴散具有更強的抗力；又或者發病人群存在感染或者腸道菌群的變化，這或許會導致更多的α-突觸核蛋白碎片，以招募免疫細胞保護腸道，這個觀點也和Braak提出的理論有重合。

　　至少，對腸道中蛋白水解的調控或許可以作為帕金森治療的新方向了，特別是某些蛋白酶抑製劑已經被FDA批准用於治療其他疾病了[10]；此外，既然α-突觸核蛋白寡聚體的擴散與免疫激活有關，那麼通過改變腸道微生物組成[11]來改善腸道炎症的菌群環境或許也有助於減緩病理過程。

　　最後就還是想說……闌尾啊闌尾，你雖然不是百無一用，但是有好像還是不如沒有啊~

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