2000萬挽救一個絕症女孩：30位專家花費1年為其研發專屬藥物，個性化醫療能普及嗎？

知識 11-03

圖中是這次「個性化治療」的主人公Mila。圖片來源：stopbatten

一位身患貝敦氏症的7歲小女孩，生物、醫學界多家單位聯合，30多位科學家和醫生。這些元素集結成了一場「個性化治療」的完美示例，只是這種代價不是每一個人都承擔得起。

撰文?| 李曉慧

7歲的小女孩Mila患有一種罕見病——貝敦氏症（Batten Disease），3歲前她活潑可愛，愛唱歌、會騎自行車、會滑雪，偶爾會央求父母為她買一個冰淇淋。但是逐漸地，事情發生了變化，她走路的動作變得有些笨拙，有時候還會撞到面前的障礙物，反應變得有點遲鈍。醫生曾經懷疑她是自閉症，但經過兩次基因檢測後，醫生做出了判斷：Mila患的是神經元蠟樣質脂褐質沉積病（NCL，俗稱「貝敦氏症」），這種遺傳性的罕見病非常兇險，不會為患者留下丁點喘息的時間，患者會逐漸失去行為能力和語言表達能力，失明，最後死去。

棘手的病症

雖然FDA已經批准了一種治療2型貝敦氏症的藥物，但是可憐的Mila卻患有更為罕見的7型貝敦氏症，她體內的CLN7基因發生了突變，現在連試驗中的藥物都沒有。

她的父母不想放棄，醫生也沒有放棄，美國波士頓兒童醫院的醫生認為也許可以針對Mila的基因突變設計一種分子藥物，他們為Mila找了專業的基因學專家、毒理學專家，能夠快速生產分子藥物的公司，至少有30多位研究者、醫生參與到了救治Mila的工作中。

他們與時間賽跑，原本需要四個月才能完成的基因測序只花了一個月，而需要數年時間才能完成的藥物研發，只用了不到一年時間。不過，這種只針對一個人特定的基因突變而設計的藥物和治療方式，需要大量的資金支持，據Mila父母在募資平台上發布的信息，目前已經募集300萬美金（2000萬人民幣）用於治療Mila以及相關的研究，

拯救Mila的募捐平台網站。

現在，接受了幾次治療的Mila病情沒有進一步惡化，某些癥狀已有所減輕，「這可能是Mila擁有第二次生命的機會。」Mila的媽媽在接受媒體採訪時說。最近，在美國人類遺傳學會年會上，Mila的主治醫生、美國波士頓兒童醫院醫生Timothy Yu向大家講述了治療Mila的過程。

多番波折的確診經歷

當Mila眼睛失明之後，她的父母帶她尋遍科羅拉多州的神經科醫生，希望醫生能告訴他們，那個原本活潑可愛的小女孩究竟怎麼了，為什麼她逐漸喪失了視覺以及運動和語言能力？一位醫生建議為Mila進行基因檢測，結果發現一個名為CLN7的基因拷貝中存在一個錯誤，該基因編碼的蛋白質可能會使得廢物分子更易穿過溶酶體膜。不過CLN7型貝敦氏症是一種隱性遺傳的疾病，需要有來自父母雙方的隱性基因才能夠致病，第一次基因測序針對的是蛋白質編碼部分，發現了來自父方的隱性基因，如果要為Mila確診還需要查看她的整個基因組，以確定她是CLN7基因突變型貝敦氏症。

但是，很少有臨床實驗室提供這種昂貴的分析，而且要完成這項工作需要至少4個月的時間，這對Mila的病情極為不利，她的身體狀況會越來越糟糕。

Mila家人的朋友將情況發到了社交網站上，2017年1月的一個晚上，遠在美國東部波士頓的Cindy Lien醫生偶然在社交網站上看到了這條消息：美國西部科羅拉多州的小女孩Mila需要儘快進行全基因組測序，Lien告訴了她的丈夫Timothy Yu，Yu是波士頓兒童醫院的神經學家和神經遺傳學家，他的工作涉及自閉症患者的基因組測序。Yu決定幫幫這個女孩。

Mila及母親和Timothy Yu。圖片來源：波士頓兒童醫院KATHERINE C. COHEN

為了搶時間，Yu的實驗室僅花了一個月時間就完成了基因測序及分析，發現了來自母系非編碼部分基因的缺陷，這才終於確診了Mila的疾病：CLN7基因型貝敦氏症。

在美國，每10萬名兒童會有2至4人患有貝敦氏症，是一種非常罕見的神經退行性疾病，會導致失明、癲癇、喪失運動和認知控制，以及最嚴重的——年少早逝。這種疾病根據基因突變的不同種類，分為至少十個亞型，CLN7基因型是尤為罕見的一種亞型，對此種亞型的研究極少。

定製專屬新葯

在確診之後，接下來，Yu和他的團隊要做的事情就是，針對Mila的特定基因突變，設計藥物。

設計藥物的基礎是確定Mila所患疾病的機理，在進一步分析了Mila的基因組測序數據後，醫生們發現Mila體內的CLN7基因有一個大約2000個脫氧核苷酸的DNA片段——一個叫做逆轉錄轉座子的短序列DNA，可以在基因組內隨意更換位置。當CLN7基因轉錄為RNA時，這些額外的DNA導致轉錄錯誤，而錯誤的RNA會導致細胞蛋白質製造出錯，產生了一種無用的溶酶體蛋白。溶酶體是細胞內一個泡狀結構，包含很多能夠清除廢物分子的酶。如果溶酶體不能正常工作，廢物分子就會累積並殺死神經細胞，導致腦損傷和死亡。

Yu決定嘗試設計一種叫做反義寡核苷酸的新型分子藥物，它可以幫助細胞忽略基因缺陷，合成所需要的蛋白質。他找到了一家公司，可以快速生產他們所設計的反義寡核苷酸，這種反義核苷酸能夠與Mila的CLN7突變相匹配並在她的細胞中起作用。

到2017年12月，藥物生產完成，Yu的團隊為這種藥物起名為「milasen」。此時，從獲知Mila需要幫助，到完成基因測序，再到設計藥物、生產藥物，所花費時間不足一年。「這太令人驚喜了，」沒有參與此項研究的基因療法科學家Steven Gray在接受媒體採訪時說。「這是個性化醫療實踐中最強有力的一個案例。」

接受治療的Mila

2018年1月，FDA批准了這項單患者試驗，治療過程正式開始。Yu的團隊向Mila的脊髓液中注入了一劑低劑量的milasen，在理想情況下，它可以進入大腦並修復神經元。此後，每兩周加大一次劑量。

雖然Yu的團隊目前還沒有生化證據證明蛋白質的正常製造，但是Mila的很多癥狀正在逐漸轉好，根據Yu的描述，最明顯的變化是癲癇發作的次數更少，也更輕微了。此前，曾經一天發生20到30次癲癇，每次持續時間長達2分鐘，現在每天的發作減少到5-12次，持續時間也縮短到幾秒鐘。Mila的媽媽也注意到，Mila腿部和軀幹的力量有所恢復，而且能夠更好的吞咽，反應能力也有所提高，「每一個微小的變化，對我而言都是一個巨大的改變。」Mila的媽媽說。

高昂的花費

個性化醫療能夠解決很多臨床難題，也能夠提高治療質量，但是一直以來推廣個性化醫療不僅是科學問題，最大的阻礙來自經濟方面。

在Mila的此次治療中，資金的主要來源是由Mila家人建立的Mila奇蹟基因會、Yu的研究支持以及波士頓兒童醫院的籌款。目前，已經籌集的資金已有約300萬美元（約2000萬人民幣），在Mila家人建立的籌款頁面上這樣寫道：「我們日夜奮戰，籌集了近300萬美元來資助可能的治療途徑和必要的研究。」