PARP抑製劑，為何被稱是卵巢癌治療史上里程碑式的改變？

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對卵巢癌患者，這個秋季迎來的好消息非同尋常！

來源丨醫學界腫瘤頻道

對於卵巢癌患者，2018年ESMO大會值得記錄。針對新診斷高級別漿液性卵巢癌維持治療的SOLO-1研究 Ⅲ期結果一經發布，會場一片沸騰！

SOLO-1Ⅲ期研究主要結果：

一線鉑藥物化療後完全緩解和部分緩解、BRCA突變患者中，接受PARP抑製劑維持治療的患者組的無進展生存期（PFS）得到了空前的改善。與安慰劑組中位PFS只有13.8個月相比，PARP抑製劑組中位PFS預估可達49.9個月（HR 0.30；P<0.0001）。

「卵巢癌是三大婦科腫瘤中病死率最高的，藥物進展相對緩慢，是令臨床醫生頗為堪憂的癌種，所以我們看到SOLO-1試驗 Ⅲ期研究結果，奧拉帕利能為患者帶來這麼好的臨床獲益時，大家都感到非常振奮！」中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科主任吳令英教授如是說。

中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科主任吳令英教授

（出診時間：周二全天門診）

一

中國每年2萬餘人因卵巢癌死亡

在女性生殖系統惡性腫瘤中，宮頸癌、子宮內膜、卵巢癌是最常見的三類。前兩者因臨床癥狀易被察覺，早期診斷和治療患者比例較高，更為大眾熟知。卵巢癌發病率雖位居第3位，但死亡率高。來自《中華婦產科雜誌》的資料顯示，我國每年約有5.2萬名女性被確診為卵巢癌，死亡2.2萬人。由於發病部位隱秘癥狀不易顯露等原因，早期診斷率低，絕大多數患者初治時即為晚期（2009FIGOⅢ~Ⅳ期）。

卵巢癌的標準治療方案是腫瘤細胞減滅術+化療，晚期患者中80%在初次治療中有效，然而大部分患者在3年內複發。據報道，全球卵巢癌5年生存率約為30%~40%。

「卵巢癌一旦複發，可選藥物少，治療非常棘手。因此怎樣提高療效、延長複發時間甚至實現治癒是我們面臨的重大問題。」吳教授稱。

早些年，卵巢癌進展主要是化療藥物，隨著靶向治療和免疫治療的全面開花，研究者順應這股熱潮，靶向葯如抗血管生成藥和PARP抑製劑，以及免疫抑製劑等應用於卵巢癌的研究越來越多。而這次PARP抑製劑為主角的SOLO-1試驗 Ⅲ期研究結果，按吳令英教授的話——稱得上是卵巢癌治療史上里程碑式的改變！

二

為何SOLO-1研究結果讓專家為之震撼？

SOLO 1是首個在BRCA突變的新診斷晚期卵巢癌患者中評價含鉑化療後一線PARP抑製劑維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期研究。

研究共納入391例以鉑為基礎的化療後達到完全或部分緩解的，合併有害或疑似有害BRCA1/2突變的高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者，並隨機分組。符合條件的患者隨機（2:1）接受PARP抑製劑300mg片劑bid或安慰劑bid。

研究主要終點為PFS，關鍵次要終點包括首次後續治療或死亡時間（TFST）、至第二次疾病進展或死亡的時間（PFS2），以及總生存期（OS）等。

令人興奮的數據究竟是什麼樣？

研究結果顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利可顯著降低疾病進展及死亡風險70%，（中位PFS: NR vs. 13.8%, HR=0.3, P<0.0001）。PFS敏感度分析顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利較安慰劑組延長中位PFS達到36個月，即奧拉帕利組可延長PFS可達49.8個月，而安慰劑組中位PFS為13.8個月。Kaplan-Meier生存分析顯示，PARP抑製劑和安慰劑組3年無進展和死亡比例分別為60.4%和26.9%（圖A）。此外，相比較安慰劑組，奧拉帕利組顯著延長至第一次後續治療的時間至51.8個月（奧拉帕利組vs.安慰劑，51.8 vs. 15.1）。

圖A PFS生存曲線

同時，次要終點PFS2，HR為0.50，P=0.00002；即使複發患者再次使用奧拉帕利，不會影響未來的治療應答（圖B）。目前OS數據還不成熟。 此外，研究中大部分不良事件為低級別，可以承受和管理。

圖B 療效終點總結

研究於10月21日同步在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》。研究者稱，據估計，在4年時PARP抑製劑組仍有超過50%的女性沒有進展，而安慰劑組只有11%。

作為SOLO 1研究中國部分的主要PI，吳令英教授如此解讀結果：

• SOLO 1研究第一例入組是2013年，最短的隨診也超過3年，長時間隨診得出的結論令人信服。

• 試驗組和安慰劑組兩者PFS相差近3年，這個結果和以往任何研究相比，是PARP抑製劑臨床獲益最大的研究。

• PARP抑製劑組還顯著延遲二次進展時間，說明如果患者接受了PARP抑製劑維持治療，並不減少也不影響她接下來的治療反應。

• 不良反應以非血液系統如噁心乏力等為主，血液系統不良反應主要是貧血，絕大部分人是可以耐受的。

三

BRCA未突變患者是否不能用了？

SOLO-1三期試驗納入的是BRCA1/2突變的晚期卵巢癌，對於沒有突變的患者，是否也能獲益呢？

吳令英教授稱，如果存在同源重組修復缺陷（HRD）的患者，從理論上講也可能受益。原因是BRCA基因突變導致了某通路障礙，其他基因也可能導致這一通路障礙。

此外，受檢測技術限制，可能有患者存在其他基因突變，只是未檢測出，這部分患者或許能受益。這從以往PARP抑製劑相關研究中可得到提示：HRD陰性、BRCA基因未突變的患者（野生型患者）與對照組相比，PFS仍然是延長的。

「奧拉帕利可能對所有卵巢癌都有效，但現有證據證明有基因突變者對其反應性最好。患者諮詢時，對有基因突變者，我會建議她儘早應用，經濟受限的患者，現在也有患者援助項目，也是非常推薦的；如果是BRCA基因陰性，會告訴她可能有潛在效果，與其溝通後選擇方案。」吳令英教授說。

高級別漿液性卵巢癌HRD攜帶率可達到53.5%左右，BRCA1/2突變則是造成HRD的常見原因，其中BRCA突變佔50%，可見BRCA檢測在卵巢癌早期診斷中非常重要。目前，BRCA的主要檢測方法是對腫瘤組織或血液進行新一代測序（NGS）檢測。

在一線治療中，不了解患者是否為鉑敏感體質時，BRCA突變是辨別患者是否有HRD的最佳方法，也利於辨別出在PARP抑製劑治療中最可能受益的人群。

四

PARP抑製劑何去何從？

下一步或將拓寬獲批適應證

2018年8月23日，國內首個PARP抑製劑獲批，其在中國、美國、歐洲、日本等地均已批准作為「鉑敏感複發卵巢癌」的化療後的單葯維持治療。

對於國內首個獲批的PARP抑製劑未來前景，吳教授非常看好：

通過SOLO-1試驗，可能將其從用於複發患者維持治療提到一線治療的地位，或可讓更多患者從中獲益；

另外，對有BRCA基因突變的患者，奧拉帕利不論在幾線都可能有效果，當然還需進一步循證論證；

還特彆強調一點，對鉑耐葯的患者，已有相關研究證實奧拉帕利同樣有效，美國就已批准其用於BRCA基因突變並接受了三線及三線以上治療的複發卵巢癌的單葯治療。

同時她也提醒中國醫生，規範治療很重要。臨床需按獲批適應證用藥，不可隨意聯合用藥，容易導致嚴重的併發症，影響後續治療。如遇特殊情況，必須與患者充分溝通後使用。

除目前的維持或單葯治療，有研究者已嘗試將PARP抑製劑和PD-1抑製劑聯合用於卵巢癌（未區分是否基因突變），臨床療效已初步顯示有提高。此外，如何與化療葯、抗血管生成藥物聯合使用，也是領域內在探索的議題。

相信對於卵巢癌治療來說，SOLO-1試驗只是一個開端，節節勝利的消息不會太遠！

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