被搬上熒幕的傳奇醫生與全球首個CDK4/6抑製劑背後的故事｜奇點搜神記

如果有一部電影專門演繹了你的故事，你會怎麼想呢？

要是我肯定會美上天！

不過，70歲的美國腫瘤專家Dennis Slamon卻是這樣回答的：

「坦白講，這個電影跟我沒有關係。只是有那麼一本書講述了赫賽汀的故事，然後又有一個導演把它拍成了電影……不過，電影里的情節還是很真實的。」

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電影Living Proof，專門講述了Slamon醫生歷經艱辛、最終成功推動乳腺癌治療藥物赫賽汀走上臨床的故事

我們今天要跟大家分享的，是Slamon醫生跟另一款乳腺癌治療藥物——全球首個CDK4/6抑製劑——哌柏西利（palbociclib）的故事。

迷茫之路

癌症的特徵之一就是癌細胞的快速增殖，而在這個過程中CDK4/6起到了關鍵作用。

所謂的CDK就是細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase），這是一大類蛋白的統稱，CDK4和CDK6隻是其中的兩種。而CDK的好搭檔——細胞周期蛋白（cyclin）——也是一大類蛋白，其中的細胞周期蛋白D1與CDK4/6結合後，會使細胞迅速地進入到分裂狀態[1]。

CDK4/6影響細胞周期的示意圖

在某些癌細胞中，細胞周期蛋白D1過度表達，與CDK4/6結合後就會促使癌細胞不斷地增殖[1]。所以，CDK也就順理成章地成為了癌症治療的靶點。

其實，在哌柏西利之前，已經有兩代CDK抑製劑了。

不過，第一代CDK抑製劑因為沒有特異性、效果很差且副作用很大，所以止步於臨床試驗；而第二代CDK抑製劑雖然特異性要強一點，但是對實體瘤的治療效果很差，最終也沒能上市[1]。

早期的臨床試驗結果一度讓研究者們陷入了迷茫：是CDK抑製劑的藥理學特性差？還是CDK在癌症中的作用並不是那麼重要？

在這條迷茫的道路上，美國密歇根州一家小公司的兩名研究人員，Peter Toogood 和 Dave Fry 算是有勇氣堅持下來的勝利者。

Peter Toogood（左）與 Dave Fry（右）

他們從1995年就開始了CDK抑製劑的項目，兩人默默堅持著相關的研究，終於在2001年合成了哌柏西利的前身，PD0332991[2]。

這個結構很複雜的化合物，似乎跟前兩代CDK抑製劑很不一樣！

研究結果發現：PD0332991是專一性的CDK4/6抑製劑，它可以有效抑制腫瘤細胞的增殖[3]。

這裡需要多說一句的是，CDK6與CDK4高度同源、與CDK4的功能一致，也可以跟細胞周期蛋白D結合。所以，想要獲得最大的療效就要同時抑制CDK4和CDK6 [3]。

尋找最敏感的乳腺癌細胞株

2006年，在《癌細胞》上刊登的兩篇研究論文[4,5]，似乎給PD0332991進入乳腺癌治療打開了大門。

其中的一篇論文的研究結果顯示，經過基因改造的小鼠，因其表達的細胞周期蛋白D1不能激活CDK4/6，所以會對ErbB-2（HER2）基因誘導的乳腺癌產生抗性。也就是說，細胞周期蛋白D1激活CDK4/6對於小鼠乳腺癌的發生是必須的[4]。

另一篇論文的研究結果顯示，缺少了CDK4的小鼠對ErbB-2（HER2）基因誘導的乳腺癌也是有抗性的。此外，研究者還分析了HER2擴增的乳腺癌患者的腫瘤樣本，他們發現大概有23%（5/22）的腫瘤中高表達細胞周期蛋白D1[5]。

這兩篇論文的結果似乎預示著：周期蛋白D1- CDK4/6通路可以作為乳腺癌治療的靶點，阻斷這條通路就能治療乳腺癌。

這兩項研究很快就引起了Slamon醫生的注意。要知道，此時的Slamon醫生已經在乳腺癌治療中摸爬滾打20年了。以往的經驗讓他對CDK4/6抑製劑格外關注同時又非常謹慎。

Dennis Slamon

2007年，Slamon醫生選取了47種已知分子亞型的人乳腺癌細胞系，檢測了這些乳腺癌細胞系對PD0332991的應答效果[6]。

Slamon醫生原本預期，這種頗有希望的新葯或許能夠攻克三陰乳腺癌這個老大難，而實驗結果卻跟他的預期大相徑庭：管腔型乳腺癌中的雌激素受體陽性（estrogen receptor-positive，ER+）癌細胞系，對PD0332991的生長抑制作用是最為敏感的[6]！

遇到這種與預期不一致的實驗結果，你會怎麼辦呢？是堅持自己的「成見」還是相信數據呢？

Slamon醫生選擇了讓數據說話，讓數據指導下一步的研究（其實，這個結果還是挺好的，畢竟60%的乳腺癌是ER+的[1]）。

Dennis Slamon與他的飾演者Harry Connick Jr.

接下來，Slamon醫生就迅速開展了Ⅰ期臨床試驗。他和研究團隊招募了12名ER+、HER2-絕經後乳腺癌患者，採用PD0332991聯合來曲唑治療，結果發現這種組合療法耐受性良好，其中三名女性的腫瘤縮小了至少30％[7]。

這樣的結果才真正讓PD0332991走上了康庄大道，而此時它也有了新名字，哌柏西利（palbociclib），輝瑞也在這之後積極支持開展後續的臨床試驗。

用臨床數據說話

從2009年12月起，Slamon醫生就帶領團隊組織開展Ⅱ期臨床試驗了。

他們一共招募了165名ER+、HER2-的絕經後晚期乳腺癌患者。患者被隨機分為哌柏西利+來曲唑組（n=84）、安慰劑+來曲唑組（n=81）[8]。

這項隨機對照試驗的主要終點是無進展生存期（PFS）。結果，哌柏西利+來曲唑組大獲全勝：中位PFS為20.2個月，而安慰劑+來曲唑組只有10.2個月[8]。

哌柏西利+來曲唑的安全性良好，3級和4級中性粒細胞減少發生率分別為48%和6%，沒有發生嚴重的中性粒細胞減少併發症（即發熱性中性粒細胞減少症或嚴重感染）[8]。

這項名為PALOMA(Palbociclib: Ongoing Trials in the Management of Breast Cancer)–1的Ⅱ期臨床試驗的最終結果刊登在2014年12月15日的《柳葉刀腫瘤學》[8]上。

憑藉著如此喜人的結果，哌柏西利迅速迎來了巔峰！

不到2個月後，也就是2015年2月3日，美國FDA就加速批准了哌柏西利聯合來曲唑作為內分泌治療為基礎的初始方案，用於ER+、HER2-絕經後晚期乳腺癌的治療[9]。

即使哌柏西利已經上市了，Slamon醫生也沒有停下腳步。他又參與了更大規模的Ⅲ期臨床試驗，PALOMA-2。

一方面是為了驗證 PALOMA-1的試驗結果，另一方面更是為了進一步確認哌柏西利聯合來曲唑作為ER+、HER2-絕經後晚期乳腺癌患者一線治療的安全性和有效性。這項Ⅲ期臨床試驗的研究結果刊登在2016年11月的《新英格蘭醫學雜誌》[10]上。

參與試驗的666名ER+、HER2-乳腺癌患者，按照2:1的比例被隨機分配到哌柏西利+來曲唑組（n=444）、安慰劑+來曲唑組（n=222）。

結果發現，哌柏西利+來曲唑組的中位PFS為24.8個月，而對照組只有14.5個月。安全性方面，最常見的3級和4級不良事件依然是中性粒細胞減少，發生率為66.4%。這項研究結果再次印證了哌柏西利聯合來曲唑治療的效果。

另外一項名為PALOMA-3的Ⅲ期臨床試驗結果也在2018年10月20日的《新英格蘭醫學雜誌》[11]上發表了。

與我們前面介紹的臨床試驗不同，這次的實驗組為哌柏西利+氟維司群，對照組為安慰劑+氟維司群。

招募的ER+、HER2-的晚期乳腺癌患者，按照2:1的比例被隨機分配到哌柏西利+氟維司群組（n=347）、安慰劑+氟維司群（n=174）[11]。

研究結果顯示，哌柏西利+氟維司群組的中位總生存期為34.9個月，而安慰劑+氟維司群組只有28.0個月。在隨訪的44.8個月內，沒有觀察到新的安全性問題[11]。

這樣的結果再次證明了哌柏西利的實力。

值得一提的是，2018年7月31日哌柏西利也獲得了中國上市批准。9月25日，廣州的幾家醫院已經為乳腺癌晚期患者開出了處方。該葯目前在35個城市有售。

未來可期

哌柏西利從研發到上市，經歷種種坎坷，甚至還差一點就被埋沒了。幸好，還有一群科學家、醫生們能夠堅持下來。

對於CDK4/6抑製劑的未來，Slamon醫生有三點期待：第一點是希望CDK4/6抑製劑也能用於早期乳腺癌患者，而不是等到患者的腫瘤已經遠端轉移了再接受治療。第二點是CDK4/6抑製劑與更多的其他療法的聯合使用。第三點是用於乳腺癌以外的癌症治療上。

當然，這一切都需要臨床試驗來驗證。

不過，Slamon醫生表示：我個人認為前景是一片光明的！

參考文獻：

[1] Finn R S, Aleshin A, Slamon D J. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers[J]. Breast Cancer Research, 2016, 18(1): 17.

[2] Garber K. The cancer drug that almost wasn"t[J]. 2014.

[3] Fry D W, Harvey P J, Keller P R, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts[J]. Molecular cancer therapeutics, 2004, 3(11): 1427-1438.

[4] Landis M W, Pawlyk B S, Li T, et al. Cyclin D1-dependent kinase activity in murine development and mammary tumorigenesis[J]. Cancer cell, 2006, 9(1): 13-22.

[5] Yu Q, Sicinska E, Geng Y, et al. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer[J]. Cancer cell, 2006, 9(1): 23-32.

[6] Finn R S, Dering J, Conklin D, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro[J]. Breast Cancer Research, 2009, 11(5): R77.

[7] Slamon D J, Hurvitz S A, Applebaum S, et al. Phase I study of PD 0332991, cyclin-D kinase (CDK) 4/6 inhibitor in combination with letrozole for first-line treatment of patients with ER-positive, HER2-negative breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(15_suppl): 3060-3060.

[8] Finn R S, Crown J P, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. The lancet oncology, 2015, 16(1): 25-35.

[9]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207103Orig1s000Approv.pdf

[10] Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(20): 1925-1936.

[11] Turner N C, Slamon D J, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

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本文作者 | WXY707

Slamon醫生實在是太厲害了

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