《Nature》子刊：MIT 團隊開發出基於 RNA 鹼基編輯的基因療法

目前 CRISPR-Cas9 基因編輯技術不斷成熟，研究人員已經可利用這種基因編輯技術來治療遺傳性的線粒體疾病，但基於 DNA 編輯技術的基因治療仍然面臨很多的問題。

比如經過重新編輯的 DNA 鹼基序列必須進入動物或人體的細胞核內，與其自身的 DNA 重組才能發揮其治療作用，而將 DNA 導入細胞核內則不得不藉助納米顆粒或者病毒載體來實現，但採用這些運輸方式則可能會帶來其他問題，例如轉化效率過低或者運載體本身會引起動物或人體的免疫反應。為此，來自美國 MIT 和波士頓大學的研究團隊開發出一種全新的基於 RNA 鹼基編輯的基因療法，其最新的研究成果發表於 10 月 16 日的《Nature Chemical Biology》

（來源：Nature Chemical Biology）

目前基於 DNA 鹼基編輯的基因治療主要通過引導 RNA （guide RNA）引領特殊的酶進行剪切，簡單點說，在體內的 DNA 雙鏈我們是看不見的，因此我們不能直接對其進行刪除、替換和修改等操作，如果想要對 DNA 進行修改，就必須有「指明燈」幫助我們明確到底要修改 DNA 上的哪個位點，這個「指明燈」就是引導 RNA。當整個 DNA 修改完畢後，便會自動進行轉錄翻譯，最終發揮其生物學功能。但這也帶來一些問題，比如當我們修改完所需的 DNA 後，無法進一步控制其表達情況，必須藉助其他繁瑣的步驟來控制其表達。

為此，MIT 的研究團隊將目光轉向了 RNA 編輯，利用 RNA 編輯實現的基因療法，不但可以降低運載工具帶來的免疫原問題還可以有效的控制下游蛋白的表達情況。本次基於RNA環的新型基因療法可通過人工小分子藥物對RNA轉錄進行調控。

圖|處於 OFF 開關的 RNA 編輯系統（來源：Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells）

根據「中心法則」我們得知，DNA 控制 RNA 的轉錄，RNA 再翻譯成蛋白質，最終完成其各種生物學行為。在 RNA 翻譯成蛋白質這一關鍵步驟中，一種名為 RNA 結合蛋白（RBP）的蛋白質對整個翻譯過程起到至關重要的調控作用。因此，MIT Tasuku Kitada 的研究團隊藉助 RBP 轉運，調控具有治療效性的合成 RNA 序列。

他們究竟是如何實現這一複雜功能的呢？首先，Tasuku Kitada 研究團隊篩選出對小分子藥物敏感的 RNA 結合蛋白，當小分子藥物存在時，RNA 結合蛋白處於激活狀態，而當小分子物質不存在時，RNA 結合蛋白處於失活狀態。激活狀態的 RNA 結合蛋白則會有效與底物 RNA 相互作用，進而調控底物 RNA 的表達。

圖|對兩種不同 RNA 進行選擇性表達（來源：Small-molecule-based regulation of

RNA-delivered circuits in mammalian cells）

這一 RNA 環基因療法不僅對單一 RNA 具有「OFF」和「ON」功能，還可以同時對兩個基因的表達進行選擇。由於具備這一強大的功能，這套 RNA 調控技術可令臨床醫生對患者的多個基因進行調控，更準確的為不同患者制定更適合他們的治療方案，未來或許應用於臨床腫瘤疾病的治療。

MIT 研究生 Jacob Becraft 表示，「由於 DNA 複製的動態性，導入的編輯 RNA 環可調控不同的蛋白質在不同時間表達，這使得目前的基因療法存在較大的安全隱患。但隨著他們研究的進行，將會開發出更加「智能」的編輯系統，進而提高整個基因治療的安全性。」

圖|通過 TMP 和 DOX 兩種小分子調控整個 RNA 鏈的結合和表達情況（來源：Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells）

利用 RNA 編輯基因療法，研究人員計劃開發能夠選擇性刺激免疫細胞的 RNA 環，對於那些轉移至抗腫瘤藥物難以到達部位的腫瘤細胞，可以準確的靶向治療。同時，利用該技術，臨床醫生可以選擇性關閉那些原本致命的治療性蛋白的表達，這可以有效減少基因治療的併發症。MIT 的研究團隊表示，他們計劃繼續開發基於這套系統的診斷工具和治療工具。

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