如何進行人造單染色體真核細胞？覃重軍這麼回答

　　新浪科技訊 北京時間11月4日消息，今天，2018騰訊WE大會在北京展覽館舉行。今年大會的主題是「雅努斯之門」，基普?索恩（Kip Thorne）、麗莎?蘭道爾（Lisa Randall）、蒲慕明等全球頂尖科學家出席會議並發表演講。

　　植物生理生態學權威專家、中科院上海植物生理生態研究所合成生物學重點實驗室主任覃重軍在演講中分享了他成功合成單染色體釀酒酵母的經歷。

圖為覃重軍在大會演講

　　為什麼選擇釀酒酵母呢？覃重軍表示，因為要選擇有重大意義的、基礎上研究最透徹的。釀酒酵母毫無疑問是一個單細胞模式的真核生物，它研究得非常透徹。同時，它還有很重要的應用價值，我們大家可以看到，在顯微鏡下雖然看得很小，但是我們喝的啤酒、紅酒、麵包都是釀酒酵母的功勞。

　　以下為演講全文：

　　非常感謝大家能到這裡來。給大家講一個故事，這個故事是我在8月份發表在《自然》雜誌上的，就是人造單染色體真核生物，用老百姓通俗的話說就是人造生命體。這個故事本身是從哪裡來的呢？就是說我在讀研究生的時候，有很多的夢，但是跟這個故事最直接相關的夢，是我在大概1995年的時候去美國斯坦福大學，美麗的校園，很榮幸我的老師是基因工程的創始人Stanley Cohen。

　　我在讀書的時候就知道他做出一項歷史性的貢獻，就是發明重組DNA，就是我們所說的基因工程的創始人。在那個時候我就跟他說，我未來如果我能發明基因組工程技術就好了，能夠在歷史上留名。但是那個時候只是想法，我不知道是哪一天能做到，大概20年過去了，我終於有機會實現這個夢想了，所以我覺得人生很欣慰。

　　當時的這一個夢想至少是實現了，所以我感謝我的老師給我當時的啟迪，鼓勵我去衝擊世界難題。我回到國內在上海生命科學院工作，在讀書的時候就知道，中國科學家在生命科學領域裡有一些標誌性的成果，比如我們大家所熟知的人工合成結晶胰島素，是由上海生化所還有很多的單位，由200多人合作做出來的。

　　中國半個世紀之前領先世界的成果，是隨後又一個大合作，做出來酵母核糖核酸的合成。去年大家也知道中國又一個合成的成果出來了，人造釀酒酵母的染色體，中國合成了其中的四條。釀酒酵母我後面還會提到，它有16條染色體，但是這個計劃的組織者、就是說設計師，是來自於紐約大學的Jef Boeke美國科學院院士，我後面還會提到他，他領導的這個項目。但是中國人很勤奮，率先完成了4篇論文，也是標誌性成果。

　　那個時候我在心裡想，上海這片土地上莫非還可再合成一個什麼東西出來？就是這些土地適合去合成各種生命體系，再往前一步，除了蛋白、核糖核酸、染色體之外，接下來這些所有的成果集中在一起，能不能造一個生命體出來？當然這個挑戰很大。

　　但是，我覺得時代變了，我們可以做到、中國可以做到！

　　我先講一下，我們自然界發現的生物，大概也就分成兩大類：

　　第一大類就是我們所知道的細菌原核生物。原核生物是在顯微鏡下才能看見的，它有一條染色體，原核生物的生長與繁殖相關所有的遺傳信息，都集中在這一條染色體上。

　　另一大類跨度很大，從人類、動物、植物、真菌、酵母，後面說的我做的就是酵母，這是最簡單的，它都屬於另一大類的生物：真核生物。

　　這類生物，當我看它的一個現象的時候覺得很奇怪。我們很多人都知道，人有23對染色體，所有的生長、繁殖的遺傳信息都分布在不同的染色體上。這裡顯示出一個染色體的圖，人類是一對線型染色體。在中間那裡叫絲粒，兩端叫端粒，這個名詞我後面還會提到。

　　我們看跟人比較近的小鼠，它一下子從23變成20對了，還有果蠅（一種小昆蟲）只有4對染色體，那麼少，這是動物。

　　我們再來看植物。植物裡面我們大家所熟悉的水稻有12對染色體，它是植物裡面的模式植物，生長周期短、基因組小的植物；長得很小的芥菜只有5對染色體。從我一個做微生物的學家來看，自然界在染色體的數目上似乎太隨意了，可以多可以少，而且好像跟進化的定位沒有多少關係。

　　然後我再看，當我們比較原核生物和真核生物的時候，染色體數目原核一般是一條，真核有很多條。染色體的構型，原核生物是環形的，真核生物是線形的，這是它們自己的界限。

　　我們人能不能在人造生命中打破這種自然界限呢？我想肯定可以。如果人只是一切都聽從自然的話，那人類的智慧就不夠了；如果人類的智慧足夠夠的話，可以打破這種自然的界限，也同樣可以造出新生命，也是沒有問題，我相信能夠做到這一點。

　　回到前面一點，如果我們回答跟人最相關的問題：能不能造一個真核生物，只有一條染色體，但是所有的生長、繁殖、遺傳信息全都在這一條染色體上？這個生命也是活的，而且活得很好；但你的生命要是死了，那就是人造的大失敗。

　　如果你猜透了自然的很多規律，應該來說我的猜想沒有問題，但這個難度很大、挑戰也很大。

　　我每天散步都在想，我該用什麼材料。首先你能不能做成這個，毫無疑問，要用模式材料，最簡單的生物，比較釀酒酵母。我在2013年5月8號那天，在園子里散步想到了一個想法，回到了辦公室寫下了這樣一張圖，從酵母菌的16條染色體開始。因為釀酒酵母雖然屬於低等的真核生物，它竟然有16對染色體，我心想自然絕對是隨意的，在這一瞬間。應該來說我們可以把它變成一條染色體，先變成一條線性，還是屬於真核，我後面又把它變成環，像原核一樣，徹底打破這個界限。那一天的日子我清楚地記得，所以這裡是可以講故事的，因為我還是有寫的習慣。

　　為什麼做釀酒酵母呢？因為要選擇有重大意義的、基礎上研究最透徹的。釀酒酵母毫無疑問是一個單細胞模式的真核生物，它研究得非常透徹；它還有很重要的應用價值，我們大家可以看到，在顯微鏡下雖然看得很小，但是我們喝的啤酒、紅酒、麵包都是釀酒酵母的功勞，所以它是可以吃的。這樣一個材料，我覺得可以很好地幫助我實現想法。

　　本來想講一些具體的東西，我用一個動畫大概講講我是怎麼想這個事兒的。這就是16條染色體在釀酒酵母裡面長短不一，在線性的中間叫著絲粒，靠近兩端的叫端粒，我們開始把這16個變成15、14、13個，最終要變成1個。

　　但是不是可以隨機做變動呢？我們說了可以隨機，你這裡的兩對都可以去做，大家看紅點，天然的著絲粒好像一般來說比較偏中間，可不可以偏完左邊偏右邊呢？我們測試發現沒有問題，左右都沒問題，無論大小的都沒有問題，所以就很放心了。大概自然可以允許我們做成這樣一件事情，我不用擔心了，因為我之前並不是做釀酒酵母的。

　　另外，還得發明高效的技術，因為你把兩個染色體融合在一起，天然也有融合在一起的，天然融合的話會發生基因組不穩定，會斷裂重組，這樣你在融合當中一定要同時敲除掉兩個端粒和一個著絲粒，必須同時完成。

　　很幸運的是，2013年我想到這個想法，沒多久國際上就有一個很著名的技術——基因編輯技術（CRISPR/Cas9）出現了，它可以同時切幾個點，非常精確，所以使得我們就可以執行了。我們就每一步每一步地去做，帶著工匠精神，每一步都去嚴格驗證，最後大概用了一年半的時間就做成了。16條染色體的構型就是中間只有一個著絲粒，我們大概放在中間，兩邊有兩個端粒。

　　很吃驚的是，當我們造出了這個生物，我們去描述它的時候發現，它的細胞生長和細胞形態跟天然的幾乎是一樣的，這個太吃驚了，我們以為它幾乎不會活，沒想到活得挺好的。

　　但是你看染色體的結構就發生了巨大的變化，它的16條染色體上面顯示，它組織得很好，就像我們人說的生命真的很偉大，它組織得很好。

　　你看我們底下人造的一條染色體，似乎很混亂。但它竟然沒有問題，這給我一個暗示：生命真的有多種表現形式，全都是正確的，所以不只有一種形式。

　　我簡單總結一下這一點。這個故事的起源一定是大膽的猜想，但猜完之後接下來就不能大膽了，一定要確定理性設計的原則，每一個原則我都仔細地想，是不是可以這樣、是不是應該這樣。

　　有些沒有文獻的話，我就得做預實驗，一定把這些原則確定好了，有關鍵技術。所以我們說核心技術很重要，當然這項核心技術在國際上已經建立了，我們只是借用在釀酒酵母里。

　　最後一項，精確化的、工程化的實施。我們在電視上經常看到大國的工匠精神，做成這件事情一定要有工匠精神。這一年半的時間裡面，學生的每一個細節我都要掌握，我不能讓他出一點錯。因為錯了的話，整個大廈就會垮掉。所以做成這件事情我有四點體會。

　　我前面不是說了要破界嗎？前面這麼大膽的動作都做了，後面就不算什麼了，就把兩個線性染色體的端粒給環起來就環化了，這個時候生物就不好好長了，它長得很慢、很怪，對於外面的誘變劑很敏感。

　　唯一一點優勢就是，它沒有端粒複製和維持穩定相關的衰老，因為端粒跟衰老、腫瘤有關，但是這個環形的話，不理這一套了，這是唯一的一點優點。

　　這個世界還是很奇妙的，我們發表了這篇文章，但是還有另外一個美國的院士，我前面提到的Jef Boeke，他也跟我同時在做這樣一項工作。但是他比我做得晚，我們大概是2015年開始做，他是2016年左右，比我們晚一點點。

　　但是，他學生比我做得快一點，他們投稿到《自然》時怎麼也融合不了一個染色體，但是我們稍後就投了《自然》，融合成了一個染色體，所以我覺得我很幸運。他是做了一輩子釀酒酵母40多年，我是從來沒有做過釀酒酵母的，他感到很吃驚，他說我怎麼聽說這個領域裡沒你這個人呢？

　　但是，做成了這件事情的話，這個美國的科學家還是很Nice的，他說我太欣賞你了，我給你設計一個圖，這就是16條染色體的一個小小的酵母帶一個球，16條染色體一下變成一條。因為他只做成兩條，他說我太欣賞你的這個工作了，給你做這個。

　　所以，我特別地感謝他，在最後我們做成了之後，他還很友好地給我這樣一張圖，這個是我跟他今年在深圳的合影。

　　我們這件事兒毫無疑問顛覆了很多的東西，所以很多的評委死也不相信，讓我們重複了大量的實驗。但是這個是對的，就是染色體的結構發生了劇變，哪些基因發生了變化呢？就是染色體巨大的結構變化，但是基因表達竟然幾乎沒有變，但是可變的東西都是知道的。

　　因為，比如說端點處的基因，一般在天然裡面是沉默的，你如何給他變到中間呢？它這個是激活了，這個是可以解釋的，所以我覺得顛覆了這樣的一個觀點。

　　另外，很奇葩的就是我從來沒有做過釀酒酵母，但是我為他們這個領域裡提供了一大堆很好的材料，就是從16個變1個，這些材料因為我們每一步真的都是精心地去驗證了的，是沒有問題的。

　　所以，原來人們在天然的酵母裡面去做實驗，太複雜了。我們有一系列簡化的東西的話，這樣一些材料可以為這個領域裡面重新研究染色體怎麼進化的、染色體怎麼複製的、染色體的端粒生物學，比如說天然有32個端現在只有2個了，16個現在只有1個了，就是原來很多的東西的統計值現在很精確了。所以我就覺得我們這個發表了以後，很多人問我們要這個材料，所以我們為這個領域提供了很好的材料。

　　另外，前幾年有諾貝爾獎獲得者發現，端粒衰老導致人類過早死亡。在人的細胞裡面如果人為給端粒加長，人類的細胞可以重返青春。人有23對染色體，我想我自己構建的單染色體只有兩個端粒，很清楚地就知道到底哪一個葯有用，哪一個葯沒用。

　　因為，我做環形染色體的話，有一個目的是，當我一看對人類有用，因為人類天然也有很多環形染色體，單個的染色體環化，比如說這裡面顯示出15號，還有X在這裡環化，這個人就會出現很多的疾病，人類不知道怎麼樣解決，我想我一樣可以用釀酒酵母的環形染色體模型去探索解決疾病的新路。

　　所以，這樣子我就有動力了，不光是發文章。另外的話釀酒酵母，Jef Boeke他說你竟然把它折騰得死去活來都可以，我們就再折騰狠一點，就是把所有的營養物質反正也可以吃折騰到釀酒酵母的基因組上，他說我們要造一個超級營養的釀酒酵母。

　　另外一個是軟體的院士，他說你這個造得好，實際上來說，當我們真的做成這些事情的時候，對這個領域有幫助，他們又是專家，我感到很欣慰。

　　前面我說到我們中國合成胰島素用了200多人，這麼多單位合作，當然我這個團隊人很少，就是因為我相信當你猜自然規律猜得很正確的時候，你不需要很多人，就是說一兩個人就夠了，因為你是正確的，你不去走彎路，你可以確定很多。自然實際上是很簡單的，如果你真猜出來它的規律的話。

　　我負責整個項目的設計，還有技術突破，還有這些大的原則的掌握。我的工作人員薛小莉，所有的細節都是她去管的，一點點查得很清楚。真正做實驗的只有一個研究生為主，他從頭做到尾，每一步我要檢測，後面有一個學生幫助他。真的就這麼幾個人干成這麼一件偉業，所以我真的是很欣慰。

　　當然，我從來沒有做過釀酒酵母，你想寫文章不夠，專業也不行，所以我就還是跟專業人士合作，比如說上海生化所的周金秋老師，他就是專門做釀酒酵母的，他說沒問題，下面我幫你，他加了更多的人幫他。

　　另外我們還跟公司的很多做染色體結構的合作，這都是我不在行的，所以我利用了很多不同的優勢來解決這樣的問題。很欣慰。

　　最後我一定要提一點，有人問這幾年沒看到你的報告，沒看到你的動態，你到底在幹什麼呢？我在干這個事兒。在我讀大學研究生的時候我就知道，有些歷史偉人的經歷非常獨特，比如說牛頓做出牛頓力學的規律，發現萬有引力定律，他全是在大學畢業以後躲在鄉村裡，兩年多的時間在躲避瘟疫想出來的，沒有跟任何人接觸。

　　前面的老師說愛因斯坦很偉大，愛因斯坦的偉大不是在後期，而是前期沒工作的時候、失業的時候，在專利局工作的時候也不是做物理，他想到了所有的東西，也沒跟別人交流，這是物理學的。

　　生物學也是一樣，我比較崇拜的兩個生物學家，這是在辦公室我自己拍的圖片，我每天就看著這兩個人，前輩們激勵我去衝擊世界難題，而不是簡單發發文章。一個是專業的巴斯德，他成天關在地下室里，也不跟人交流，就能做出一系列的發現。達爾文也很奇葩，坐著一條船環遊世界，當然不是玩兒，他是科考調查，5年後進化論幾乎所有的東西都在那個時候產生。我心想，400年前、200年前、100年前，別人能做到這個，我們現在還行嗎？這5年我也幹了這個事兒，每天就是散步、思考、寫作，都是想大的東西，不想小的東西。

　　你看這裡面有一張圖顯示出這一點，畫得亂七八糟，當我頭一天想的時候第二天再自己批評一下，長進就很大。當我練了5年功的時候，終於發現現在的我比5年前的我十個加起來還厲害，這是我們說的超越自我，這是人生最難的階段，但是我向這些偉人學習做到了這一點。

　　如果你想做偉大的成績，應該跟偉大的人，向他們學習，讀他們的東西，看他們的東西，實際上幾百年實現的東西，現在依然可以實現。

　　所以我要分享這個故事給大家。我們的科學家本來只做報告，但是我願意把這樣的經歷分享給大家，我希望未來中國也會出現這種歷史偉人的成績，而不是簡單地發發文章，我這一生應該能夠看到這一天。

　　最後，我們大家都知道偉人經常有名人名言，我也學著弄了一點。我每天要做的事就是靠想像打開未來的一扇扇大門，第二天冷靜下來選擇其中正確的一扇。感謝大家！

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