實驗抑製劑如何結合關鍵流感蛋白的研究可以指導新型抗病毒化合物

子病毒學家Chad Petit博士使用基礎科學來對抗流感 - 通過原子水平的實驗。

這包括一種名為H7N9禽流感病毒的致命家禽流感病毒。自2013年以來，H7N9感染了1,625人，造成623人死亡。雖然對人類沒有高度傳染性，但只有三個突變可能會改變這一點，將H7N9轉變為可怕的疾病X，這是健康專家用於治療全球流行病的下一個未知原因。

在改善針對H7N9和其他流感病毒株的流感治療的研究中，Petit和他在伯明翰的阿拉巴馬大學同事詳細介紹了兩種小分子實驗性流感病毒抑製劑的結合位點和抑制機制。他們的報告發表在生物化學雜誌上，

由生物化學和分子遺傳學助理教授Petit研究的兩種實驗抑製劑是小分子，其精確的作用機制尚不清楚。這些抑製劑的目標是一種名為NS1的關鍵流感蛋白的功能，該蛋白在流感感染期間具有多種阻斷機體免疫反應的作用。因此，NS1對流感病毒的存活和適應性至關重要。

Petit及其同事使用核磁共振或核磁共振光譜來探測抑製劑與NS1的相互作用。他們首先表明，抑製劑 - 稱為A9和A22 - 與NS1效應區域NS1的兩個獨立摺疊結構域中的一個相互作用。

研究人員指出，兩種小分子抑製劑的結構非常類似於一種稱為CPSF30的宿主蛋白片段，NS1效應子結構域與其結合，以便使身體的免疫反應短路。因此，研究人員假設A9和A22通過干擾NS1效應結構域和CPSF30之間的相互作用來阻斷流感病毒複製並阻斷NS1功能。

NMR數據揭示了參與抑製劑結合的NS1效應結構域的特定氨基酸。研究人員 - 使用來自不同流感病毒株的兩種顯著不同的NS1蛋白，包括H7N9株 - 顯示兩種NS1蛋白中相似的氨基酸序列參與抑製劑結合。

1918年「西班牙」流感NS1蛋白

除了中國的H7N9 NS1之外，其他測試的NS1蛋白是來自1918年「西班牙」流感的NS1效應區域，其感染了一個世紀前世界人口的三分之一，並導致5000萬至1億人死亡。

然後，UAB研究人員使用由UAB微生物學助理教授Todd Green博士領導的X射線晶體學來確定1918年「西班牙」流感的NS1效應結構域的三維結構。這使他們能夠將A9 / A22結合位點映射到該結構上，這證實了他們的假設--A9和A22與已知結合宿主蛋白CPSF30的NS1效應結構域疏水口袋相互作用。

結晶學數據還顯示NS1效應結構域能夠使用不同於NS1效應結構域的兩個其他已知二聚體的界面二聚化。這種新二聚體形式的生物學意義尚不清楚。

「總而言之，我們的研究結果為兩種針對NS1的抗流感化合物的作用機制提供了強有力的證據，這一發現為NS1提供了重要的結構性見解，我們希望這些結論能夠促進和促進基於A9和A9的流感治療的開發和優化。 A22，「佩蒂特說。

對新型抗病毒化合物的需求很大。每年，流感病毒株在全球範圍內造成25萬至50萬人死亡，並注意到這種病毒可以迅速改變，從而產生很少人免疫的大流行毒株。病毒抗性限制了幾種早期用於治療流感的抗病毒化合物的有效性。

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