《自然》子刊：提前90天預估血糖變化！中美科學家發現DNA甲基化變化可以個性化預測血糖升高，有望用於其它慢病的監管｜科學大發現

人生來具有一套獨特的DNA，它編碼的信息決定了我們眼睛是藍是黑、個子是高是矮，甚至還能決定我們的部分性格。不過這些基因並非一成不變，實際上，通過給鹼基加個甲基「帽子」這類方式，就能在不破壞基因本身的前提下改變基因表達。

那麼這又和健康有什麼樣的聯繫呢？

斯坦福大學研究者對個人基因組甲基化和轉錄變化進行了長達三年的追蹤，發現DNA甲基化與機體的慢性變化，例如血糖波動有關；而轉錄組更多與急性變化，例如病毒感染有關。特別是DNA甲基化竟然在血糖實際升高90天以前即出現大幅波動，一方面說明甲基化可能是血糖升高的原因，一方面也暗示甲基化或許可以協助監測疾病，甚至早期檢測或預防疾病！

這項研究的通訊作者之一是我們之前寫過的多組學大牛Micheal Snyder教授，另一位則是他的博士後、目前在華西醫院精準醫學中心任教職的謝丹研究員。論文發表在《自然醫學》上[1]。

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謝丹研究員

本次研究的數據來自一位54歲白人男性志願者，嗯……其實就是Snyder教授自己啦！在3年間，他總共提供了57份血樣以供研究。其實這個事兒他已經持續幹了8年了，隔三岔五給自己抽個血，每逢身體有變（比如感冒了）還會特意更頻繁地抽血以便觀察。

算不算為科學獻身不知道，肯定是為科學獻血了。

其實拿自己當樣本發文章Snyder也不是第一次了，2012年他和同事們就在《細胞》上發了論文[2]，分析了約14個月中血液樣本的代謝物、蛋白質、轉錄、微RNA等多組學數據，並提出了綜合個人組學（iPOP）的概念，可以說是真正的「精準醫學」了。

為啥這麼說？在沒有家族病史、本人也不沾危險因素的前提下，這份數據預測Snyder患上2型糖尿病的風險很高。雖然教授本人還挺慶幸發現得早，並且決定多加註意，但是他還是得上糖尿病了……

就是這個面相有點喜慶的Snyder

不過那項研究中並不涉及表觀遺傳內容，實際上目前進行的多組學研究都很少納入表觀遺傳，表觀遺傳方面的研究也普遍注重組織之間的橫向對比，縱向時空研究可謂少之又少。

所以Snyder教授和同事們決定搞一發來填補空白叭！

36個月，57份血樣，每份都對外周血單個核細胞（PBMCs）做了DNA和RNA提取，以便進行DNA甲基化測序和轉錄組測序。每份樣本都測了轉錄組，28份樣本測了甲基化。

在這三年中，Snyder總共經歷了6次感冒，3次是人類鼻病毒（HRV），2次是腺病毒（ADV），還有一次是呼吸道合胞病毒（RSV）；還有兩次，教授血糖沒控制好，空腹血糖和糖化血紅蛋白Alc水平達到了2型糖尿病的診斷水平以上。感冒差不多幾天就好了，相對來說想平復血糖就慢一些，可能得幾個月才行。

研究者們估計，都是來自同一個人樣本，就算時間不同，DNA甲基化水平差異應當也不大。果然，分析結果顯示，兩個臨近時間點的樣本相關性很高，從總體來看呢，82.1%基因甲基化水平最大差異在10%左右。這樣較為平穩的變化說明數據分析誤差很小。

研究者用演算法分析了那些較容易發生甲基化的區域，也就是差異甲基化區域（DMR），有了兩個重要發現。

第一，這些DMR富集於轉錄起始位點（TSS）兩側和增強子區域。

第二，DMR最多的樣本時間點就在血糖升高事件附近！準確來說，從血糖升高開始回溯，在80/90天前DMR最多！

雖然第二次升糖不如第一次影響明顯，但是比起正常血糖的時間點也是一個小高峰了

隨後研究者對這些差異基因進行了功能分析，與Gene Ontology terms和京都基因與基因組百科全書（KEGG）比對結果顯示，啟動子區域變化顯著的基因們大多數都與「葡萄糖和糖尿病」有關！

同時，這些基因在全部變化基因中的佔比也是很明顯地和升糖事件有關，升糖前110天佔比開始升高，90/80天達到峰值，60天開始回落，研究者不由得猜想這些甲基化變化可能是導致升糖的兇手啊！

可見大多數基因功能與葡萄糖/糖尿病相關（黃）

回頭再看轉錄組數據，有趣了，居然和DNA甲基化變化關聯不大。甲基化波動主要隨著升糖這類慢性生理變化走，反之轉錄組的短期變化更加頻繁，主要體現在6次病毒感染期間。進一步的功能分析也顯示，大多數變化基因都與「免疫過程」有關，根據不同的病毒種類也略有差異。

轉錄組和甲基化關聯不大，研究者首先對血樣細胞組成進行了分析，排除了細胞種類帶來的影響。他們猜測差異可能是由其他因素帶來的，比如轉錄因子和轉錄後調控。

存在部分葡萄糖相關基因變化，研究者認為是RSV感染與第二次升糖時間點有重合

研究者還對大量的數據進行了深度分析。例如，甲基化存在不對稱現象，等位基因往往只有一側易發生甲基化，這意味著等位基因的表達是不平等的，這部分基因被稱為等位差異甲基化區域（aDMR）。

本次研究者們發現了數量空前的aDMR，是目前已發現的aDMR數量的11倍，而且這些aDMR分布並不均勻並非隨機；同時，超過99.99%的等位基因特異甲基化位點都是穩定的，說明其在基因表達過程中可能具有關鍵的調控作用。

從研究結果來看，DNA甲基化變化是一種長期的調控基因的慢性機制，而轉錄組變化是對環境刺激的及時反饋。那麼反過來，我們或許也可以利用DNA甲基化來跟蹤和預測個體的健康狀態！至少在這項研究中，DNA甲基化數據已經可以提前90天發現血糖升高的跡象了~研究者認為，這種關聯性還可以推廣到更多慢性代謝問題上。

不過目前研究對象只有Snyder教授一個人嘛，這種高度個性化的方法是不是適合其他人還不好說，研究者們下一步準備先搞他100個人看看。

奇點糕能報名嗎？

編輯神叨叨

Medical Trend最後幾本啦！幸虧我已自己偷偷留好hehehehe……

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-018-0237-x

[2] Chen R, Mias G I, Li-Pook-Than J, et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes[J]. Cell, 2012, 148(6): 1293-1307.

[3]https://scopeblog.stanford.edu/2018/11/05/a-look-at-how-colds-and-chronic-disease-affect-dna-expression/

[4]https://www.genomeweb.com/sequencing/personal-methylome-transcriptome-profiling-over-time-reveals-illness-linked-changes#.W-EH05Mzbb1

[5]https://www.genomeweb.com/sequencing/team-finds-medically-relevant-info-using-personalized-omics-profiling-stanfords#.W-EIqZMzbb0

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本文作者 | 代絲雨

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