一個評審專家否定意見，可能正在阻礙整個領域的進步

　　來源：科研圈

　　科學鼓勵創新，但是在申請經費或發表論文的時候，真正的突破性研究往往會遇到更多的困難。哪怕評審團中其他人給出肯定意見，在激烈的科研競爭中，一個專家的否定意見就足以令一項有潛力的研究止步不前。

　　以阿茲海默症研究為例，儘管越來越多的證據表明它與病毒感染有關，仍有專家評審員認為這個方向的研究「高度不確定」，拒絕為其撥款，而將經費投入已經反覆被驗證無效的研究方向。

羅伯特·莫伊爾（Robert Moir）在實驗室里準備一管培養基。 | 圖片來源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　美國馬薩諸塞州總醫院（Massachusetts General Hospital，簡稱 MGH）的神經生物學家羅伯特·莫伊爾（Robert Moir）前段時間提交的、用於研究阿茲海默症的研究經費申請，收到了幾條截然不同的評審意見。

　　一位評審員寫道，這是個「另類的假設」，或許能「填補巨大的知識鴻溝」；而另一位認為研究計劃只能「對目前已知的東西」作出很少的補充；而第三位提出批評，聲稱儘管莫伊爾想要研究微生物是否與阿茲海默的成因有關，先前沒有人證明存在這種情況。

　　彷彿科學家該去研究已知的東西似的——莫伊爾絕望地想。他剛剛在一份頂級期刊上發表了論文，這為他的觀點提供了強大的數據支持。他認為 β-澱粉樣蛋白（阿茲海默病的標誌物）可能是大腦抵禦微生物的響應機制，如果事實如此，這項發現將為治療打開新的可能。

　　可是國立衛生研究院（National Institutes of Health，簡稱 NIH）項目評審團的意見分歧讓他的希望化成了泡影。這次申請被拒絕了。

　　「斑塊假說」

　　在生物醫藥行業，申請 NIH 基金被拒簡直是家常便飯。NIH 對阿茲海默病研究的撥款僅能覆蓋申請的大約前 18%，真正是僧多粥少。但是莫伊爾的經歷仍然值得一提，因為這件事表明，儘管 15 年來阿茲海默病藥物研發項目相繼折戟，上一個上市的藥物還是 2003 年獲批的美金剛（Namenda），那些想要嘗試新的治療手段、並且擁有可靠數據支持的研究人員仍然難以得到經費資助，也很難在頂級期刊發表論文。有人批評，許多在 NIH 負責經費審批的科學家和期刊審稿人過於相信關於阿茲海默病病因的舊觀點，因而拒絕其他任何解釋。

　　《阿茲海默病期刊》（Journal of Alzheimer』s Disease）主編、得克薩斯大學的喬治·佩里（George Perry）說：「他們是這個領域最有聲譽的專家，很擅長推銷自己的觀點。是營銷導致了今天的局面。」

　　澱粉樣蛋白假說可以追溯到上世紀 80 年代，它認為阿茲海默病是由於β-澱粉樣蛋白形成斑塊，破壞了突觸，並觸發 tau蛋白纏結（tau tangles，指神經纖維纏結，其主要成分為異常磷酸化的 tau蛋白——編者注）。消除斑塊被認為能夠逆轉疾病進程，至少能夠避免它不可遏制地惡化。事實上並沒有。越來越多的科學家開始懷疑，「過去幾十年來這個領域被引用最多的那些論文里，許多理論是錯的」，阿茲海默病遺傳學研究的頂尖專家、莫伊爾的上司魯道夫·坦齊（Rudolph Tanzi）說。

顯微成像和免疫染色技術顯示， β-澱粉樣蛋白（棕色）在大腦皮層（圖中左上角）和腦部血管（右側）中形成了斑塊。| 圖片來源：Wikipedia

　　儘管根據舊觀點開發藥物屢屢遭遇失敗，持不同意見的科學家的經費申請卻一再被拒絕，論文也常常無法發表。莫伊爾就是其中之一。

　　在九十年代，莫伊爾也對 β-澱粉樣蛋白進行了研究，尤其是它如何導致形成斑塊和「一大堆被視為異常的、引發疾病的東西」。但有個問題困擾了他很長時間：傳統觀點認為澱粉樣蛋白有百害而無一利，但是從青蛙和蜥蜴，到蛇和魚類，所有的脊椎動物都會產生這種肽；而且，大多數物種身上的這種物質與人類相同，這表明澱粉樣蛋白至少在 4 億年前就已經演化出來。莫伊爾說：「在這麼長的時間跨度里被普遍保留下來的物質，一定具備重要的生理功能。」

　　他很想知道，它的功能會是什麼？

　　拋棄框架

　　莫伊爾是澳大利亞人。讀本科的時候，他選修了一門微生物學課程，由未來的諾獎得主巴里·馬歇爾（Barry Marshall）主講。馬歇爾反對傳統觀念，相信是細菌感染（幽門螺桿菌）導致了胃潰瘍，甚至親自喝下一瓶細菌培養液來證明這點。「每個人都覺得他瘋了，」莫伊爾回憶，「他確實是瘋了，但他也是對的。」

巴里·馬歇爾（Barry Marshall）因為發現幽門螺桿菌與胃潰瘍的關係，於 2005 年獲得諾貝爾獎生理學和醫學獎。| 圖片來源：nobelprize.org

　　在墨爾本大學讀博士的時候，莫伊爾已經作為第一作者在《神經化學期刊》（Journal of Neurochemistry）發表了一篇關於阿茲海默病的論文，並且在許多發表於《神經元》（Neuron）和《細胞》（Cell）等頂尖期刊的論文中擔任共同作者。到 1994 年，莫伊爾來到美國，在坦齊的實驗室擔任博士後。最初他研究影響阿茲海默症風險的基因，這也是坦齊的專長。

　　莫伊爾一直有個習慣，會在星期五的下午花一兩個小時進行「PubMed 漫遊」，隨意瀏覽生物醫療方面的論文。2007 年的某個夏日，他喝著啤酒，讀到了一項關於 LL37 的研究，論文將其描述為「一種抗菌肽」，能夠殺死病毒、真菌和細菌，存在於大腦中，並且很可能是大腦所特有的。

　　莫伊爾注意到，LL37 的尺寸、結構和其他特徵都和 β-澱粉樣蛋白極為相似，彷彿一對雙生子。

　　莫伊爾衝進坦齊在隔壁的辦公室。此時坦齊也在喝著啤酒，他剛好收到了阿茲海默病風險基因研究的新數據，看到其中許多基因都參與了非特異性免疫（innate immunity），這是身體抵禦病菌的第一道防線。莫伊爾告訴坦齊，如果說免疫系統的遺傳因素會影響阿茲海默病，且引發阿茲海默病的元兇（β-澱粉樣蛋白）與某種抗菌肽非常相似，那麼也許 β-澱粉樣蛋白也是一種抗菌劑。

　　如果事實如此，那麼 β-澱粉樣蛋白所形成的斑塊就是大腦抵禦微生物感染的最後的努力。它就像蜘蛛俠的絲，能夠牢牢捆住病原體，阻止它們傷害大腦。也許它在短期內能夠保護大腦，只是長期看來是有害的。

　　坦齊鼓勵莫伊爾繼續探索這一觀點，他說：「羅伯受到了（馬歇爾的）訓練，要跳出框架思考。他想得實在太遠，已經找不到那個框架了。」

莫伊爾實驗室里的液體培養基。| 圖片來源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　在接下來的三年里，莫伊爾致力於研究 β-澱粉樣蛋白能否殺死病原體。他從簡單的開始，用試管和培養皿做實驗。在培養皿里折騰微生物相對便宜，坦齊的經費足以提供支持。

　　日復一日，莫伊爾和年輕同事們就像園丁一樣忙活。他們用營養瓊脂培養基培養葡萄球菌、鏈球菌、念珠菌、假單胞菌、腸球菌和李斯特菌，一旦它們在培養基上形成了薄薄一層，他們就加入 β-澱粉樣蛋白，希望能夠看到如同亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現青黴素一般的情景。

　　2009 年，他們的目標實現了。培養基上幾乎不可見的一層微生物變成了肉眼可見的團塊，莫伊爾在顯微鏡下看到，β-澱粉樣蛋白織成了一張錯綜複雜的網，網住並殺死了微生物。

培養皿里的白色念珠菌（Candida albicans）。| 圖片來源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　當然，培養皿里的細菌遠遠不能反映大腦里的狀況。好在十幾個患者和家屬對莫伊爾所在的醫院捐獻了阿茲海默病患者的大腦，可供他研究使用。莫伊爾從 32 個患者大腦和 13 個健康人大腦中取樣，用滅菌研缽和研杵磨碎（「簡單粗暴卻有效」），然後往每個樣本中加了一份假絲酵母。

　　阿茲海默症患者的海馬體受到疾病影響，含有大量的 β-澱粉樣蛋白。假絲酵母在這些樣本中生長受阻，在健康人大腦和阿茲海默症患者的小腦（不含 β-澱粉樣蛋白）中卻生長旺盛。而且，當莫伊爾加入能夠抵抗 β-澱粉樣蛋白的抗體後，海馬體中的假絲酵母也迅速生長起來，就像發麵包一樣。

　　莫伊爾認為，這正是 β-澱粉樣蛋白能夠對抗微生物感染的有力證據。他首先將論文投遞給《科學》（Science），但後來編輯告訴他，「經過諮詢阿茲海默症專家意見」，他們拒絕了他的論文。其他三個期刊也是如此。

　　這是莫伊爾第一次意識到，他要反抗的是什麼。但這不會是最後一次。

　　不出版就出局

　　2010 年 3 月，莫伊爾和同事們的研究終於發表，收到了「毀譽參半的評價」。莫伊爾說：「認為 β-澱粉樣蛋白完全是病態的，這種舊觀念已經存在三十年了。幾個試管實驗還不足以改變現狀。」

　　莫伊爾還得進行更多的研究，這次是用動物。幸好，當時他生平第一次收到了 NIH 的五年經費，這有一部分是先前那個研究的功勞。每年 40 萬美元的經費支持剛好足以支付他和一個博士後的薪水，還能花 400 美元購買小鼠，再添置點別的科研用品。

　　莫伊爾和同事們開始培養「阿茲海默症小鼠」，他們藉助基因工程，讓小鼠表達人類 β-澱粉樣蛋白，並能夠在大約五個月齡（相當於人類的三十歲）的時候產生澱粉樣蛋白斑塊。他們將沙門氏菌注射到沒有形成斑塊的小鼠的大腦中。

　　細菌就像牛掉進了擠滿食人魚的池塘。澱粉樣蛋白纖維立即產生，斑塊在 48 小時內形成，捕獲了細菌，阻止了腦部感染。這進一步證明，β-澱粉樣蛋白並不是一個具有神經毒性的錯誤產物，而是抵禦微生物感染的機制——隨著人體衰老，血腦屏障變得更加脆弱，微生物會更加頻繁地進入大腦。

莫伊爾在顯微鏡下觀察小鼠大腦切片。| 圖片來源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　2014 年，他們將結果寫成論文，投遞給一家期刊，然後嘗試了其他五家。大部分嘗試甚至沒有得到同行評議，只收到了用標準模板回復的郵件，「這篇論文不符合我們的需求」。莫伊爾說：「他們的意思是，滾蛋。」

　　好消息是，在被一次次拒稿的時候，他們也收集了越來越多的證據。最終，他們發現在三種細胞內（包括培養皿里的人類神經元和其他四種動物），β-澱粉樣蛋白能夠抵禦微生物。

　　仍然沒有期刊發表他們的論文，而且莫伊爾也很少發表其他的東西，這可能讓他進入一個「不出版就出局」（publish-or-perish）的死循環。墨爾本大學的阿茲海默症研究專家阿什莉·布希（Ashley Bush）說，他本可以輕鬆在一個要求較低的期刊上發表論文，「但是這裡面的思想太重要了。我得向他指出，他因為對自己數據的信念而選擇了冒險」。

　　到 2015 年底，《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine，曾經拒絕了他們的論文）的一位編輯奧爾拉·史密斯（Orla Smith）聽了坦齊的一場演講，其中提到了他和莫伊爾所做的研究。史密斯對拒稿的事情並不知情，演講結束後她找到坦齊，鼓勵他們把論文投遞給她的期刊。

　　這篇論文最終於 2016 年被接收發表，離他們最初的嘗試已經過去了兩年。論文收到的反饋比莫伊爾預想的要好。期刊編輯表示他們的發現「還原了澱粉樣蛋白的真面目」，因此「炎症通路可能成為治療（阿茲海默症）藥物的新靶點」。這項研究被選入 2016 年五大神經科學進展名單。一位研究阿茲海默症的關鍵人物寫道，研究成果「值得馬上跟進」。

　　當然，這裡的「馬上」已經是他們發現 β-澱粉樣蛋白如何抵禦微生物之後很長時間了。而且當時莫伊爾的 NIH 經費也用完了。

　　當評審團產生分歧

　　莫伊爾滿懷希望，既然他的論文終於發表了，那麼他也許能拿到一筆新的經費。但是很快，他意識到那些堅信「澱粉樣蛋白致病說」的人有多麼固執。儘管在他探索自己想法的十年中，十幾種針對 β-澱粉樣蛋白的藥物都宣告失敗，但是 NIH 為阿茲海默病研究提供的經費仍然主要流向了那些遵循傳統思路的項目。

　　莫伊爾正在奮力掙扎。當第一筆 NIH 經費於 2014 年到期後，他從治癒阿茲海默症基金會（Cure Alzheimer』s Fund）得到了 50 萬美元。這個基金會由風險投資人贊助，CEO 蒂姆·阿穆爾（Tim Armour）表示他們不只贊助那些關注澱粉樣蛋白的研究，因為和 NIH 相比，他們「對風險有更高的容忍度」，並高度肯定了莫伊爾的工作。

　　NIH 卻不這麼想。2016 年，一個評審團評估了莫伊爾關於單純皰疹病毒 1 型（HSV-1）能否導致澱粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結的研究提案。HSV-1 能夠引發感冒瘡（cold sore），並且能抵達腦部，莫伊爾想在小鼠和人類神經元 3D 網路模型（由坦齊和同事們開發）中研究它的影響。

　　根據莫伊爾對 STAT 提供的評估結果，兩位評審員欣賞這個提案，給它打了 2 分（評分範圍為 1~9 分，1 分為最高分），並評價它意義非凡、思路創新。要是第三人也能給出相似的意見，莫伊爾就能拿到經費了。

　　然而，第三位評審員給研究提案判了死刑，給了它 6 分或者 4 分。評論指出，阿茲海默病「隻影響了很少一部分感染 HSV-1 的人」，彷彿這樣就能撇清兩者之間的關係——畢竟十個抽煙的人裡面也未必有一個人會得肺癌嘛。而且，評審意見指出莫伊爾不過是個助教，也只得到過一次 NIH 經費資助，還批評提案中最主要的創新就是研究 HSV-1，「它和阿茲海默症的關係尚不明確」。

透射電鏡下的單純皰疹病毒。| 圖片來源：Wikipedia

　　坦齊猜想，莫伊爾也許是運氣不佳，遇到了這麼個評審員，「要麼完全沒資格，要麼不相信（微生物與阿茲海默症之間存在關聯），要麼死死抱著過時的說法，而且再也沒看過後來的文獻」。他認為，「所以那些最無聊的、『錦上添花』的補充型研究才能得到資助。如果那是個孤注一擲的想法，他們就覺得，算啦，沒人能做到的」——於是冒險的研究就被拒絕了。

　　如果一份經費申請得到的評審意見出現高度分歧，正如莫伊爾所遭遇的那樣，評審團應該進行討論，看看那個意見不一致的人是不是搞錯了什麼，但這樣的事情並沒有發生。

　　STAT 就此問題諮詢了評審部門主席 J·保羅·泰勒博士（Dr。 J。 Paul Taylor），聖裘德兒童研究醫院（St。 Jude Children』s Research Hospital）的神經科學家。他說，儘管「差異巨大的分數通常會引發討論」，但是關鍵判斷標準在於，這些評論意見不能出現「高度分歧」。

　　美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging，簡稱 NIA）所長理查德·霍德斯博士（Dr。 Richard Hodes）表示，機構「儘力」保證評審團隊中具備合適的專家人選（不局限於機構內部）。當記者詢問那些墨守成規的科學家是否會阻礙創新的研究，他說這是「一個很好的問題」，並且也是 NIA 工作人員所擔憂的問題。他補充，NIA 「感到具有強烈的責任」，在阿茲海默病研究方面不能「目光狹隘」。例如，該機構支持了一項臨床試驗，用抗病毒藥物伐昔洛韋（valacyclovir）治療單純皰疹病毒陽性的阿茲海默症患者。

圖片來源：Pixabay

　　藉助治癒阿茲海默症基金會提供的經費，莫伊爾完成了 NIH 認為不夠重要的實驗：檢驗 β-澱粉樣蛋白是否能夠抵禦 HSV-1 和另外兩種皰疹病毒（HHV-6A 和 HHV-6B）。

　　莫伊爾在先前的研究中使用的病原體，儘管對於建立整體概念是有用的，卻和阿茲海默症關係不夠密切。而 HSV-1 就不同了，已有上百篇論文顯示了它和阿茲海默症之間的關聯，例如在澱粉樣蛋白斑塊中發現了它的基因。但是，還沒有一項研究表明 HSV-1 能激發 β-澱粉樣蛋白的產生和斑塊的沉積，這正是莫伊爾希望探索的方向。

　　為此，莫伊爾將皰疹病毒注入培養皿中的阿茲海默症模型。48 小時內，β-澱粉樣蛋白就用微小的網罩住了病毒，阻止它們感染神經元。同時，它也觸發了神經元之間斑塊的產生，這隨後又會導致神經纖維形成纏結。經過基因工程改造、能夠產生人類 β-澱粉樣蛋白的小鼠也出現了同樣的反應。

　　抵禦病毒的斑塊也會激發炎症，這是免疫系統中常見的響應機制。這裡可以推導出一種可能的解釋：隨著年齡增長，大腦出現慢性皰疹病毒感染的幾率增加，這可能會激發持續的 β-澱粉樣蛋白響應，進而引發炎症。也許是這種炎症破壞了突觸和神經元，而非 β-澱粉樣蛋白。

　　這項研究的發表之路同樣困難重重，在 2017 年持續遭遇拒稿。直到今年，一篇相似的論文引起了關注，它報告和健康人相比，阿茲海默症患者的大腦中充滿了 HHV-6A 和 HHV-7，尤其在受疾病影響最嚴重的區域。

　　該論文於今年七月發表在《神經元》期刊，莫伊爾的論文也一樣。兩篇論文相輔相成，登上了全世界的頭條。其他沒有參與研究的專家也表示，病毒必須被視為可能導致阿茲海默病的因素。

　　道阻且長

　　有了最新數據的支持，今年早些時候，莫伊爾再一次申請了 NIH 的經費，以便更詳細地研究皰疹病毒如何激發阿茲海默症，並探索可能的治療手段。

　　如果他和同行們是對的，那麼在其他人沿著傳統思路進行了三十年的研究之後，他們將提出非常不同的治療手段。一種可能性來自 2018 年我國台灣地區進行的一項研究：感染皰疹病毒的人患上健忘症的風險是未受感染人群的 2.5 倍，並且接受抗皰疹病毒藥物治療的人發展出健忘症的風險比那些未接受治療的人低了 92%。

　　坦齊說：「學界曾經認為，在早期阻止斑塊的形成是『首要防治措施』，但我認為首要的措施應該是阻止微生物感染。」他說，新的治療手段或許不會太關注澱粉樣蛋白，而主要針對感染。他在一家生物技術公司擔任科學顧問團隊主管，目前正在招募阿茲海默症早期患者，測試吸入粉狀色甘酸能否緩解健忘症。色甘酸能夠作用於免疫系統，並且鼻腔和大腦聯通。

　　莫伊爾上次申請 NIH 經費時，一個評審員稱他的研究「引人注目，思路創新」，或許能夠回答關於遲髮型阿茲海默症病因的關鍵問題（早髮型阿茲海默症主要受遺傳因素影響）。評審員還表示，莫伊爾「一直進行著充滿創意、發人深思的工作」。

　　但是，另一位評審員狠狠批評了研究提案，質疑它是否「對理解阿茲海默症的發病機制有所幫助」，因為在他看來，澱粉樣蛋白的形成可能對阿茲海默症並不重要。（事實上，這是該疾病的決定性特徵。）

　　研究提案在六月遭到了拒絕。莫伊爾說：「一條糟糕的評審意見能夠毀掉一個創新的想法，就因為它是創新的。」

　　不過，這個月，他從 NIH 那裡收到了一封前所未有的郵件：NIH 表示他們發現預算還有富餘，並詢問他是否願意對評審意見作出答覆，並重新提交提案。

　　莫伊爾欣喜若狂地照辦了，大概幾周內，他將得到迴音。

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