Cell Reports：中國學者證明ZIKV感染可致乳鼠不可逆轉的生長發育遲緩和學習記憶能力下降

導 讀

ZIKV對於絕大多數近期看似乎無明顯癥狀的、且處於生長發育關鍵時期的未成年人的遠期影響問題是一個亟待闡明的關鍵問題。2018年11月6日，首都醫科大學基礎醫學院病原生物學系安靜教授團隊利用ZIKV的乳鼠模型，探究了ZIKV感染對生長和發育的遠期影響，首次證明ZIKV感染可致乳鼠不可逆轉的生長發育遲緩和學習記憶能力下降。相關研究以Zika virus infection in hypothalamus causes hormone deficiencies andleads to irreversible growth delay and memory impairment in mice為題發表在Cell Reports雜誌上。

研究背景

寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）主要由伊蚊叮咬傳播，感染後可引起寨卡熱或寨卡病毒病，該病毒於1947年首次於烏干達Zika森林的猴子分離得到。由ZIKV感染者於60-80%的無癥狀，而少數有癥狀者也僅為低熱、皮疹等輕微癥狀，所以自發現以來未引起重視。直至2007年，ZIKV在太平洋西部島國出現大規模流行，尤其是2015年後進入美洲後，因其感染與胎兒小頭畸形和成人的格林巴利綜合症的發生密切相關，引起了廣泛的關注。但隨著研究的不斷深入和臨床數據的大量積累，研究者發現孕早期感染ZIKV後其子女出現小頭畸形的幾率在波利尼西亞僅為0.95%，而在巴西也只有0.8-13.2%，絕大多數感染者無明顯癥狀，而ZIKV對於這群絕大多數近期看似乎無明顯癥狀的、且處於生長發育關鍵時期的未成年人的遠期影響如何？是一個亟待闡明的關鍵問題。

研究結果

本研究以ZIKV感染BALB/c乳鼠為模型，利用qRT-PCR、CT及Morris水迷宮等方法分別檢測ZIKV在動物體內的動態增殖過程，以及感染後小鼠骨骼發育和智力情況。結果發現，ZIKV感染後在小鼠血清和腦組織中可檢測到ZIKV-RNA；感染後小鼠體重、體長、股骨長度和骨密度等指標均明顯低於同期正常小鼠。Morris水迷宮實驗證實小鼠的學習能力、空間記憶力明顯低於正常小鼠，提示ZIKV感染導致小鼠生長發育遲緩和智力異常。

進一步研究發現：感染組小鼠血清中與生長發育相關的多種激素， 包括來自垂體的生長激素（GH）、促甲狀腺素（TSH）以及來自甲狀腺的甲狀腺素（T3、T4）的水平均顯著低於同期對照組動物，但有趣的是上述器官中未檢測到ZIKV-RNA。進一步追溯到垂體和甲狀腺的上游調控器官-下丘腦，利用分子生物學方法、形態學技術及腦部CT，可見小鼠下丘腦區域有明顯的炎性反應，下丘腦有較高水平的病毒複製，分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的細胞為ZIKV的易感細胞，提示ZIKV通過感染下丘腦的神經內分泌細胞，從而影響了下游的生長相關激素分泌不足，最終導致小鼠生長發育障礙和智力異常。特別是感染早期給予生長激素（GH）治療，可以一定程度上糾正生長發育遲緩和智力發育異常，進一步提示ZIKV感染引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸的損害是小鼠生長發育障礙和智力異常的重要原因。

本研究揭示了ZIKV感染可致乳鼠不可逆轉的生長發育遲緩和學習記憶能力下降及其可能的分子機制，提示需要對出生後ZIKV感染的嬰幼兒和兒童進行長期的隨訪，以明確ZIKV感染對生長發育和智力發育的影響，為制定相應的健康保護政策提供依據。

安靜教授課題組吳艷花和博士研究生崔曉云為共同第一作者，王培剛和安靜為通訊作者。

ABSTRACT

Zika virus (ZIKV) can cause microcephaly in the fetus.However, its effects on body growth and the development of children with postnatal ZIKV infection are largely unknown. To examine this, we intraperitoneally challenged mouse pups with ZIKV. Infection causes anirreversible growth delay and deficits in spatial learning and memory, with growth-relevant hormones significantly reduced during infection. These effects are associated with ZIKV RNA expression in the hypothalamus, blood, and brain but not in the pituitary and thyroid. Infection is also associated with hypothalamic inflammation, and ZIKV antigen is detectable in neuroendocrine cells producing thyrotropin-releasing hormone. Moreover, early administration of growth hormone could significantly improve growth delay. Our results demonstrate that ZIKV can infect the hypothalamus, causing multi-hormone deficiencies and delayed growth and development in a mouse model. Therefore, prospective multi disciplinary follow-up of ZIKV-infected children may be necessary to understand potential effects of this virus on childhood development.

1.Yan-Hua Wu,Xiao-Yun Cui,Wei Yang,Dong-Ying Fan,Dong Liu,Pei-GangWang,Jing An.Zika Virus Infection in Hypothalamus Causes Hormone Deficienciesand Leads to Irreversible Growth Delay and Memory Impairment in Mice.Cell Reports.Volume 25, ISSUE 6, P1537-1547.e4, November 06, 2018

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.025

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本期編輯：Annabella

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