《自然》子刊：惡性腫瘤為何是「酸性體質」？科學家發現腫瘤的酸性環境會改變巨噬細胞功能，讓癌細胞逃脫T細胞的追殺｜科學大發現

近日，那個鼓吹「酸性體質」是萬病之源的洋騙子終於栽了。

被判罰1.05億美元不說，他創立的「酸鹼平衡」理論也被自己當庭揭穿，他行騙的生涯應該是就此結束了。

雖然人體「酸性體質」學說是十足的偽科學，但是很多腫瘤確實是「酸性體質」。這個早在1924年，德國生理學家Otto Warburg就發現了：與正常的細胞相比，即使在有氧的條件下，癌細胞也更傾向於能製造酸性環境的糖酵解供能。

你說癌細胞這是為啥？肯定不是讓洋騙子利用的。

本周二，來自德國美因茲大學的Tobias Bopp團隊發現，腫瘤營造的酸酸的環境，對於腫瘤的生長是有大用處的。它可以改變巨噬細胞的功能，促進腫瘤生長，還可以抑制殺傷性T細胞的活性，給癌細胞製造一個不受免疫系統攻擊的環境。

Tobias Bopp（幸好Bopp教授臉上有迷人的微笑）

更重要的是，研究人員還發現，只要阻斷腫瘤酸性環境對巨噬細胞的影響，就可以解除腫瘤微環境對T細胞的免疫抑制，激活T細胞的抗腫瘤活性。這項重要的科研成果刊登在《自然免疫學》上[1]。

日本東北大學的三位科學家同期配發的評論表示，「腫瘤的酸性環境有助於癌細胞逃避免疫細胞的追殺，可能是對腫瘤『酸性體質』的最接近真相的解釋。」[2]

說起腫瘤細胞的免疫逃逸功夫，最為大家熟知的還是PD-1/PD-L1通路了。當然，大家也都知道靶向這個通路的葯，只對一小部分患者有效。至於剩餘的大部分患者為什麼無效？正是目前研究的熱點問題。

就在大部分團隊都在尋找新的免疫檢查點的時候，Bopp團隊盯上了Warburg在1924年提出的那個發現，他們注意到，近年來的研究表明：腫瘤細胞中高水平的糖酵解活動與癌症患者的不良預後相關[3]。不僅如此，免疫檢查點抑製劑治療糖酵解活性高的腫瘤效果也是不好[4-6]。

於是他們就大膽地提出了自己的假設：腫瘤相關巨噬細胞可以感知酸化的腫瘤微環境，導致巨噬細胞極化，促進腫瘤生長。

複雜的腫瘤微環境

我們都知道腫瘤在進行糖酵解的過程中，會產生大量的氫離子、乳酸和丙酮酸。正是這些物質塑造了腫瘤的「酸性體質」。剩下的問題就是巨噬細胞如何感受腫瘤的酸性環境，並作出相應的改變，最終促進腫瘤的生長。

要回答上面的問題，就得開展細胞實驗了。

研究人員先挑了兩個細胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤細胞和糖酵解活性低的腸癌細胞。

之前的研究表明，細胞通過膜上的GPCRs（G protein–coupled receptor）感受胞外的酸鹼變化（pHe），經過一些列的信號傳遞，細胞內的第二信使cAMP（環磷酸腺苷）的合成就會發生變化[7]。這一點兒，研究人員在黑色素瘤和腸癌模型中得到證實，黑色素瘤中的cAMP水平遠遠高於腸癌。

cAMP水平的升高，直接導致黑色素瘤中編碼ICER的基因表達大幅提升。而且在分析90多名患者的臨床治療結果與ICER表達水平之間的關係時，他們發現ICER的表達水平高與患者的預後差有關。

不過遺憾的是，他們一開始使用的是TCGA資料庫的數據，這個資料庫沒有具體告訴研究人員腫瘤里的ICER究竟來自腫瘤的哪種細胞。經過一系列的分析驗證，最後研究人員發現腫瘤中ICER表達水平的變化主要來自於腫瘤相關巨噬細胞（TAM）。

也就是說，腫瘤的糖酵解活性高導致腫瘤微環境酸化，這個酸酸的環境被腫瘤相關巨噬細胞表面的GPCRs感知，這導致cAMP表達水平上升，進而讓腫瘤相關巨噬細胞表達大量的ICER。

ICER究竟有何神通，為何它一變多，巨噬細胞就像變了個「細胞」似的，幫助癌細胞進展？

研究人員仔細分析了ICER影響了巨噬細胞中哪些基因的表達。發現不少與非炎性巨噬細胞類型有關的基因高表達。

腫瘤代謝對巨噬細胞的影響

原來是它！

非炎性巨噬細胞可是個十足的大魔頭，之前就有研究表明，非炎性巨噬細胞作惡多端。例如，它可以抑制腫瘤環境中的炎症，促進腫瘤的生長[8-10]；誘導腫瘤中的單核細胞大量表達PD-L1，抑制殺傷性T細胞的活性[11]。

之前的也有研究表明：腫瘤細胞可以通過將腫瘤內的巨噬細胞極化成非炎症型，抑制免疫系統對腫瘤的攻擊[12]。而且之前科學家也已經證實，腫瘤產生的乳酸可以促進巨噬細胞極化成非炎性類型[13]。

不過，這背後的機制並不明確；此外，腫瘤細胞產生的其他酸性物質是否也有這種作用，也無人知曉。

因此，酸性環境誘導ICER升高，導致巨噬細胞極化成非炎性類型，讓研究人員看到了一線希望。

在後面的研究中，研究人員再次證實上述免疫逃逸過程是有「酸性體質」腫瘤特有的，那些沒有「酸性體質」的腫瘤的免疫逃逸機制與此完全不同。

同時，他們還證明：乳酸不是誘導腫瘤相關巨噬細胞表達ICER必需的，腫瘤細胞生成的其他酸性物質也有此功能。這就證明，腫瘤的這種免疫逃逸機制有一定的普遍性。

此外，他們還觀察到：在那些巨噬細胞大量表達ICER的腫瘤中，殺傷性T細胞的活性非常低。

如此看來，腫瘤即使在有氧的條件下也選擇糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科學家認為免疫逃逸是腫瘤選擇糖酵解背後的真正原因。

讓研究人員感到欣喜的是，當他們用MDL-12抑制cAMP的合成時，有效地抑制了巨噬細胞的極化，大幅增強免疫系統的抗癌能力。

至於抑制這個路徑的效果到底有多強？研究人員做了個小實驗，當將MDL-12與CTLA-4抗體聯合使用時，這個免疫檢查點抑製劑竟然沒能進一步增強MDL-12的效果。從這個側面，可一窺此路徑造成的免疫抑制之強大。

無論如何，希望Tobias Bopp團隊的這一發現，能幫助科學家開發出更強大的免疫治療方法。

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參考資料：

[1].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[2].Sekine H, Yamamoto M, Motohashi H. Tumors sweeten macrophages with acids[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[3].Walenta S, Wetterling M, Lehrke M, et al. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers[J]. Cancer research, 2000, 60(4): 916-921.

[4].Weide B, Martens A, Hassel J C, et al. Baseline Biomarkers for Outcome of Melanoma Patients Treated with Pembrolizumab[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(22): 5487-5496.

[5].Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al. Prognostic role of lactate dehydrogenase in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of 76 studies[J]. Acta Oncologica, 2015, 54(7): 961-970.

[6].Diem S, Kasenda B, Spain L, et al. Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma.[J]. British Journal of Cancer, 2016, 114(3): 256-261.

[7].Radu C G, Nijagal A, Mclaughlin J, et al. Differential proton sensitivity of related G protein-coupled receptors T cell death-associated gene 8 and G2A expressed in immune cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(5): 1632-1637.

[8].Pollard J W. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(1): 71-78.

[9].Saccani A, Schioppa T, Porta C, et al. p50 nuclear factor-κB overexpression in tumor-associated macrophages inhibits M1 inflammatory responses and antitumor resistance[J]. Cancer Research, 2006, 66(23): 11432-11440.

[10].Pollard J W. Trophic macrophages in development and disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2009, 9(4): 259-270.

[11].Kuang D, Zhao Q, Peng C, et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J]. Journal of Experimental Medicine, 2009, 206(6): 1327-1337.

[12].Qian B, Pollard J W. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis[J]. Cell, 2010, 141(1): 39-51.

[13].Colegio O R, Chu N Q, Szabo A L, et al. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid[J]. Nature, 2014, 513(7519): 559-563.

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本文作者 | BioTalker

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