Cell：一種免疫抵抗性程序讓腫瘤對免疫檢查點療法產生抵抗性

如今，免疫檢查點療法徹底改變了臨床治療轉移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年首次被批准以來，它們給那些預後非常差（平均生存期低於一年）的和具有很少治療方法的患者帶來了新的希望。即便黑色素瘤對免疫檢查點抑制具有較高的反應率：大約40％的患者對PD-1免疫檢查點療法作出反應，但是大多數患者要麼沒有作出反應，要麼在治療後會複發。

之前針對腫瘤對PD-1或其他免疫檢查點抑製劑作出反應的研究主要集中在腫瘤相關因子，包括腫瘤中的突變數量、PD-L1（一種與受體PD-1結合的配體）水平、CD8 T細胞丰度和炎性基因表達。在治療開始前或治療後不久，檢測這些腫瘤相關因子，但是它們具有有限的預測患者治療結果的能力。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.006。

在一項新的研究中，來自美國達納-法伯癌症研究所和布羅德研究所的研究人員通過對黑色素瘤樣品進行單細胞RNA測序（scRNAseq），鑒定出惡性腫瘤細胞中存在的一種免疫抵抗性程序，多種免疫抵抗性機制在這種免疫抵抗性程序中受到共同調節，而且這種免疫抵抗性程序可預測黑色素瘤患者對免疫治療作出的反應，此外，CDK4/6抑製劑可抑制這種免疫抵抗性程序，從而可能讓黑色素瘤對免疫治療變得敏感。相關研究結果發表在2018年11月1日的Cell期刊上，論文標題為「A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade」。

免疫檢查點抑製劑在一些黑色素瘤患者中產生持久的反應，但是許多患者並沒有獲得臨床益處，而且產生這種抵抗性的分子基礎仍然是未知的。在這項新的研究中，這些研究人員通過對33種黑色素瘤樣品進行單細胞RNA測序和開展計算分析來尋找促進免疫逃避的惡性腫瘤細胞狀態。

這些研究人員鑒定出惡性腫瘤細胞表達的一種免疫抵抗性程序與T細胞排斥和免疫逃避相關。這種免疫抵抗性程序在免疫檢查點抑製劑治療之前就已表達，是原位冷腫瘤微環境（cold niche in situ）的一個特徵。在一個獨立的112名黑色素瘤患者群體中，這種免疫抵抗性程序可用來預測患者對抗PD-1療法作出的臨床反應。

這些研究人員還發現CDK4/6抑製劑可抑制惡性腫瘤細胞中的這種免疫抵抗性程序，誘導細胞衰老，而且當在體內與免疫檢查點抑製劑（比如抗PD-1抗體）聯用時，可降低小鼠模型中的腫瘤生長。

總之，這項研究提供了免疫檢查點抑製劑抵抗性的惡性腫瘤細胞狀態的高解析度景觀（landscape），鑒定出具有臨床預測性的特徵，並且提出克服免疫治療抵抗性的新治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Livnat Jerby-Arnon，Parin Shah， Michael S. Cuoco et al. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell, 01 November 2018, 175(4):984-997, doi:10.1016/j.cell.2018.09.006.

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