餓死癌細胞，中國科學家做到了！深度揭秘中國首個自主研發、自主開展臨床研究，並登頂JAMA的抗癌新葯｜臨床大發現

9月4日，我國數以萬計的晚期結直腸癌患者終於迎來了一款療效確切的新型抗血管生成靶向藥物——呋喹替尼（Fruquintinib）。

從李進教授與秦叔逵教授領銜發表在JAMA上的III期臨床研究結果來看[1]，呋喹替尼將患者的中位生存時間延長了41%，疾病中位無進展生存期延長106%，這是目前改善晚期結直腸癌患者三線治療生存期最長的數據之一。

「兵馬未動糧草先行。」

腫瘤在生長和擴張的過程中也深諳這個道理。

早在1907年，腫瘤學家E. Goldmann就在《柳葉刀》發表論文[1]，描述了腫瘤血管的特徵：它們四處擴張，生長速度快，排列不規則。這是科學家首次注意到腫瘤里的血管。

不過當時科學家並不清楚，腫瘤血管的這種行為與腫瘤的生長是否有關。即使到了1927年，腫瘤學家Lewis WH認為，血管的生成不是腫瘤生長的決定性因素，只不過是腫瘤影響了血管的生長[2]。

在人類對癌症的認知史上，Ide等人在1939年首次指出，腫瘤能夠釋放特定的生長因子，刺激血管生長[3]。1945年，Algire和Chalkley第一次意識到，腫瘤可以影響宿主毛細血管的生長方向[4]。他們認為，腫瘤的生長與內在的血管網路的發展密切相關。

具有里程碑意義的那篇文章發表於1971年。哈佛醫學院的教授Judah Folkman在《新英格蘭醫學雜誌》上提出全新的理論，他認為腫瘤生長依賴於血管生成，是腫瘤「喚醒」了血管內皮細胞，並讓它們加速分裂，促進腫瘤以每天1毫米的速度生長[5]。

更具有劃時代意義的是，他在文章中還創新性地提出了「腫瘤抗血管生成」這一術語。此後，Folkman的這篇文章開啟了當今生物醫學研究的新紀元，改寫了癌症治療的歷史。截止目前，他的這篇論文被引用高達1.3萬餘次，是腫瘤領域引用頻次最高的論文之一。

Judah Folkman（1933-2008）

20世紀80到90年代，科學家們先後證明腫瘤細胞分泌VEGF，並由此激活VEGF/VEGFR這條促進血管生成的重要信號通路。

現在我們已經知道，VEGF/VEGFR通過刺激內皮細胞增殖，遷移和增強新血管形成來介導血管生成[6]。癌基因的激活[7]或抑癌基因的失活[7]，以及腫瘤微環境的缺氧和葡萄糖水平的變化[9]，都會刺激腫瘤細胞分泌VEGF。當VEGF與血管內皮細胞上的受體VEGFR結合之後，血管生成就發動了。

大量的研究表明，腫瘤細胞表達與分泌VEGF的水平，與肺癌[10]、胃癌[11]、結腸癌[12]等癌症的預後密切相關。

21世紀初期，針對VEGF/VEGFR的「抗血管生成」的療法嶄露頭角：阻斷VEGF和VEGFR的結合或直接抑制VEGFR受體的激酶活性，從而阻斷VEGF/VEGFR通路的激活。常用藥物有兩種，抗體藥物和小分子抑製劑； 前者阻斷VEGF和VEGFR的結合，而後者是VEGFR受體的激酶活性抑製劑。

2004年，貝伐單抗（Bevacizumab）成為首個獲得FDA批准的抗血管生成抑製劑，也是目前最成功的抗血管生成單抗類藥物。

儘管如此，貝伐單抗在臨床應用中也有一些局限性，例如，它不是一款全人源的抗體藥物，有一定的免疫原性；它需要通過靜脈給葯，患者的依從性受限；和其他抗體藥物一樣，價格也在一定程度上阻礙了它在臨床上的可及性。

研發可以口服的小分子藥物，成為彌補抗體類藥物不足的方法之一。

我們會看到，繼貝伐單抗後，一些靶向VEGFR這個靶點的小分子TKI，如舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼和帕唑帕尼應運而生。

「小分子藥物有口服方便的優點，但目前已上市的此類VEGFR小分子抑製劑，多在抑制VEGFR的同時，因選擇性欠佳而對其他無關的靶點也有一定的抑制作用， 因此帶來的脫靶毒性對藥物的耐受性和安全性均有影響。」在禮來中國首席醫學官遲海東博士看來，「此類藥物患者的依從性和耐受性，長期足量給葯的情況仍不能讓人滿意的。因此繼續研發新型的選擇性高，結合力強的小分子VEGFR抑製劑有很強的臨床需求。」

2005年，蘇慰國博士加入和記黃埔醫藥。彼時，中國原研葯的創新領域幾乎一片空白。為中國的患者開發質優價廉的原研葯，成為眾多製藥人的目標。

蘇慰國博士（現任和記黃埔醫藥執行副總裁兼首席科學官）

蘇慰國博士帶領的團隊選擇了已經研究的非常成熟的VEGF/VEGFR通路，並綜合研發成本以及國內的研髮狀況，大膽認為：靶向VEGF/VEGFR通路的小分子抑製劑還大有可為。

在分析了VEGFR蛋白的分子結構以及激酶活性之後，蘇慰國博士的科研團隊從中選擇了若干他們當時認為有前景的結合位點，進而展開一系列研究、設計、合成，並篩選能夠與之結合的小分子化合物。在篩選的過程中，一個編號為HMPL-013的小分子引起了研究人員的注意，它對VEGFR蛋白表現出了出人意料的特異性高親和力。

這個小分子就是後來為人熟知的呋喹替尼。

在多達253個激酶的檢測中，研究人員確定呋喹替尼對VEGFR家族的VEGFR1、2、3的激酶活性抑制率IC50分別為33 nmol/L、35 nmol/L和0.5 nmol/L。即使把呋喹替尼的濃度提高，它對其他激酶的活性仍沒有表現出顯著的抑制[13]。除了生化實驗，細胞實驗結果也再次證實呋喹替尼對VEGFR激酶活性的抑制是高度選擇性的。

更讓研究人員感到振奮的是，呋喹替尼在結腸腺癌（HT-29）、非小細胞肺癌（NSCLC; NCI-H460）、腎透明細胞癌（Caki-1）和胃癌（BGC823）的小鼠異種移植模型上，表現出明顯的抗血管生成作用和抗腫瘤活性[13]。而且，在I期臨床試驗中，研究人員也觀察到了呋喹替尼在多種實體瘤中的抗腫瘤活性[14]。

同時，研究人員還從I期臨床研究中確定了呋喹替尼的安全用藥方案：每日一次性口服4mg，或者前三周每日一次性口服5mg，然後停一周[14]。

至此，呋喹替尼的安全的用藥劑量已經敲定。接下來就需要開展驗證其有效性的II期臨床研究了。

「在啟動第一個適應症的臨床研究時，我們首先要做的是控制風險，在研究了大量抗血管生成的科學和臨床研究數據之後，我們決定把腸癌作為呋喹替尼的首個適應症。」蘇慰國博士坦率地說，「而且有研究表明，抗血管生成藥物在腸癌的早期臨床研究中出現的療效，對大型III期臨床研究有很好的預測作用。」

就在這個時期，跨國製藥企業禮來參與到了呋喹替尼的研發中。

實際上，禮來與和記黃埔醫藥的合作是從2007年開始的，真正參與到呋喹替尼的臨床研究是2013年簽訂的合作協議。

禮來中國首席醫學官遲海東博士是當年參與評價呋喹替尼的盡責審核小組成員之一，當時，和記黃埔醫藥剛剛完成了呋喹替尼的 I 期研究。 其臨床前數據顯示出了高親和力和和高選擇性的特點，I 期臨床研究的數據也顯示出了單葯抗腫瘤活性。

遲海東博士告訴我們，審核小組對呋喹替尼的早期數據進行了詳盡的評價，為了明確其單葯抗腫瘤活性，禮來還邀請了第三方影像學專家對患者腫瘤評估的CT、磁共振的結果進行來了獨立驗證，反覆確認了結果的可靠性。最終，呋喹替尼的數據給了他們信心。

遲海東博士

2013年10月，禮來與和記黃埔醫藥正式簽署協議，共同致力於新型靶向小分子抗癌藥物呋喹替尼在中國大陸的研發、註冊和營銷。

中國本土製葯企業與跨國製藥企業之間的一種全新的合作模式就這樣誕生了。

在禮來與和記黃埔醫藥的合作過程中，建立了一個完整的質量管理體系，用於指導呋喹替尼的II期和III期臨床研究的成功，以保證研究在高質量的把控下完成。

2017年，呋喹替尼治療晚期腸癌的II期臨床數據發布[15]。71名晚期腸癌患者參與了臨床研究，47名患者接受了呋喹替尼的治療，24名患者接受了安慰劑的治療。呋喹替尼組的中位無進展生存期和中位總生存時間分別為4.73個月和7.72個月，對照組分別為0.99個月和5.52個月。呋喹替尼治療晚期腸癌效果非常顯著。

為了保證II期臨床數據的質量，研究團隊找了第三方影像團隊重新確認了研究數據。再次肯定了呋喹替尼的療效。

這也讓外界對正在進行中的III期臨床研究結果充滿了期待。

2017年，李進教授在ASCO年會上，口頭報告了呋喹替尼的III期臨床研究FRESCO的主要結果，引起國際腫瘤學界的廣泛關注。會後，JAMA雜誌主編主動向李進教授發出了約稿邀請。

李進教授

2018年6月27日，由李進教授與秦叔逵教授領銜，國內28家醫院參與完成的晚期結直腸癌III期臨床研究成果，成功登陸國際頂級醫學期刊JAMA。

FRESCO是一個雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究。在2014年12月到2016年5月之間，一共篩選了519位18至75周歲之間、二線及以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者。最後，一共有416位轉移性腸癌患者參與了臨床研究，患者平均年齡54.6歲，161名女性。

所有患者以2：1的比例，隨機分成2組，試驗組278名患者，接受口服呋喹替尼治療，另外138名患者接受安慰劑治療，兩組均聯合最佳支持治療。

每個療程28天，患者每天接受一次治療，持續治療21天，然後停葯休息7天。後續就按照28天的周期輪迴，直到患者病情進展，或者無法忍受藥物的毒性等，停止用藥。整個研究的數據採集一直持續到2017年1月17日，共有404名（97.1%）患者完成了試驗。

結果顯示：呋喹替尼組的患者中位生存期為9.3個月，與安慰劑組為6.6個月相比，延長41%，患者的死亡風險降低35%；呋喹替尼組的患者中位無進展生存期3.7個月，與安慰劑組為1.8個月相比，延長106%，患者的疾病進展風險降低74%。

呋喹替尼還展現了良好的耐受性，最常見的3-4級不良反應為高血壓，手足皮膚反應等，而3-4級肝臟毒性和安慰劑組沒有差異。

除了以上生存獲益外，研究人員還在亞組分析中有一個讓人驚喜的發現：那些之前接受過抗EGFR或VEGF單克隆抗體藥物治療的患者，也能從呋喹替尼的治療中獲益。

「一開始接觸呋喹替尼的時候，我們信心其實不是很足，因為市面上已經有索拉菲尼、舒尼替尼和瑞格非尼等藥物了。」李進說，「不過，當呋喹替尼的I期臨床研究結束之後，我們發現它的效能和毒副作用，與國際上的同類產品相比，有很大的優勢。」

在國際範圍內，脫落率是評價臨床研究可靠性以及臨床研究質量的一個重要指標。一般情況下，大家都認為10%是劃分臨床研究質量的那條線，脫落率高於10%的臨床研究，所獲得的臨床研究結論可能存在一定的問題。

各個亞組的數據

「呋喹替尼的III期臨床研究脫落率只有1.8%，在全球範圍內都是非常領先的。」李進說，「我希望呋喹替尼的臨床研究能夠成為中國新葯臨床研究的標杆。」

在李進教授看來，呋喹替尼的III期臨床研究之所以能夠得到國際同行的認可，並被刊登在國際頂尖臨床醫學雜誌上，主要是因為呋喹替尼的療效好、耐受良好，以及臨床研究質量控制得非常好。

大有可為

結腸直腸癌是全球第三大癌症，僅2015年就造成80多萬人死亡[16]。自2000年以來，中國結直腸癌的年發病率和死亡率穩步上升。2015年，我國有37.6萬人被確診為結直腸癌，有19.1萬結直腸癌患者死亡[17]。

氟尿嘧啶與亞葉酸鈣聯合伊立替康[18]或奧沙利鉑[19]是治療轉移性結直腸癌的標準化療方案之一[20，21]。「一旦一線和二線化療失效，對於體質狀況比較好的患者而言，可選的三線治療方案非常有限。「李進教授說。

「呋喹替尼的出現，讓晚期腸癌患者多了一個更好的選擇，我們將會持續致力於中國的腫瘤事業，造福更多的腫瘤患者。「禮來中國抗腫瘤產品事業部副總裁錢江先生說。

當然，前期的臨床研究已經顯示，抑制血管生成的呋喹替尼可以治療的不僅僅是腸癌這一種實體瘤。今年年初，由陸舜教授牽頭呋喹替尼用於三線治療「晚期非鱗狀非小細胞肺癌」的II期臨床研究結果發布[22]，呋喹替尼也表現出非常好的效果，該項研究結果被JCO評為2018年度最佳胸部腫瘤論文，目前III期臨床研究正在進行中。

此外，抗血管生成的藥物在近兩年再次引起人們關注的一個重要原因是：隨著免疫治療的全面發展，越來越多的臨床研究表明，免疫檢查點抑製劑與抗血管生成藥物聯合使用，會起到很好的抗癌效果。而且研究人員在肺癌[23]、肝癌[24]中都觀察到這種聯合治療獲益的現象。

如此看來，呋喹替尼在免疫治療時代，可能還會發揮更大的作用。

編輯神叨叨

前面還有很多未知等著科學家和醫生去探索。

參考資料：

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[3].Ide A G. Vascularization of the Brown-Pearce rabbit epithelioma transplant as seen in the transparent ear chamber[J]. Am. J. Roentg., 1939, 42: 891.

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[23].https://www.gene.com/media/press-releases/14710/2018-03-25/phase-iii-impower150-study-showed-genent

[24].https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-07-18.htm

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本文作者 | BioTalker

「餓不死你~」

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