新英格蘭醫學雜誌刊登REDUCE-IT研究：魚油時代來臨？但別把錢浪費在補品上

AHA2018科學會議公布的REDUCE-IT研究發現，有心血管病或糖尿病合併一種危險因素的甘油三酯升高的人群中，一種高劑量純化形式的ω-3油[二十碳五烯酸(EPA)]能夠帶來顯著獲益。該研究也同期發表於《新英格蘭醫學雜誌》。

該研究的主要作者，馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫院Deepak L. Bhatt說，研究結果「具有非常顯著的統計學意義」。

「主要終點的P值為0.00000001，小數點後有7個零，即硬終點事件（心血管死亡/心肌梗死/中風）的次要終點是0.0000001，小數點後有6個零，」Bhatt說。「在我從事臨床研究期間，我從未見過這種程度的統計學結果，絕非偶然。」

Bhatt說：「研究有可能會改善全世界數百萬患者的診療。」

但研究者稱，本試驗使用的是純化乙基酯EPA，已經被美國食品和藥物管理局批准用於治療甘油三酯非常高（≥500 mg/dL）的患者。而消費者不要把錢浪費在市面上賣的補品，因為這些補品通常為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的混合物，沒有受到嚴格的監管。另外，此次研究中使用的是每天4 g的大劑量EPA。

結果讓人興奮

REDUCE-IT試驗入選了8179名患者（70%患確診心血管病，30%患糖尿病和其他危險因素），已經服用他汀並且甘油三酯升高[135~499 mg/dL (1.5~5.6 mmol/L)），LDL-C水平在41~100 mg/dL之間。被隨機分配到EPA組（每日總劑量4 g）或安慰劑組，隨訪中位數為4.9年。

EPA組有17.2%的患者發生主要終點事件，而安慰劑組患者為22.0%（風險比，0.75；95％CI=0.68-0.83，P<0.001）。

佛羅里達州邁阿密大學Carl Orringer稱REDUCE-IT的結果「非常好，主要不良心血管事件絕對風險減少4.4%，包括心血管死亡、心肌梗死和中風的硬重點事件絕對風險降低3.6%，我們很少看到如此大的風險降低。」

他說：「我們已經習慣將低密度脂蛋白膽固醇降低作為衡量心血管獲益的標準，但現在我們可降低伴甘油三酯升高的心臟病或糖尿病患者的心血管風險，這是讓人興奮的新方法。」

Orringer指出，「這是一項重大試驗，首次在甘油三酯高的群體中證實魚油可作為他汀的補充。」

低劑量（每日1克）魚油不管用

英國牛津大學Jane Armitage最近公布的ASCEND試驗則表明，低劑量（每日1克）混合ω-3油的心血管風險沒有益處。

Armitage說，每天1克魚油的試驗未顯示出總體心血管益處。

「通常，低劑量魚油對甘油三酯的影響微不足道，」她說，「至少在這種高甘油三酯人群中，似乎需要高劑量的魚油才能獲益。對於約三分之二沒有甘油三酯升高的高風險患者，結果仍然有待觀察。但貝特類藥物的經驗表明，針對高甘油三酯血症的患者才有效。」

在不良反應方面，EPA組顯示房顫（3.2% vs 2.1%，P=0.004）和嚴重出血事件（2.7% vs 2.1%，P=0.06）住院率略有增加。

Orringer將安全數據描述為「令人鼓舞」：「我們需要意識到房顫有輕微增加，但考慮獲益，這是一個可以接受的風險。」

獲益可能並非來自甘油三酯降低

選擇高劑量EPA進行研究是因為其有降低甘油三酯，但Bhatt表示，降低甘油三酯不太可能解釋心血管風險的降低。

兩組之間的甘油三酯水平有20%的差異（EPA組減少18.3%，安慰劑組減少2.2%）。 Bhatt評論：「這可能會導致事件相對減少6%至7%，但不會是相對減少25%那麼大。」

研究基線時的平均甘油三酯水平為216 mg/dl（2.4 mmol/L）。「這實際上並不是非常高，許多患者的水平在這個範圍內，」Bhatt指出。「我們認為正常的甘油三酯水平實際上可能太高了，就像過去的LDL-C一樣。實際上它們可能會低得多。」

他指出，兩組之間EPA水平差異很大（358％），「可以說，EPA起的作用比較大，但可能有多種機制，有人認為EPA可以穩定細胞膜，因為心臟驟停和心臟性猝死明顯減少。除了減少我們希望的心血管死亡和心肌梗死，我們也看到了明顯減少的中風和擇期血運重建。」

Orringer同意降低甘油三酯似乎不太可能解釋試驗中顯示的益處。

「EPA組的出血風險略高，因此這種藥物可能具有一定的抗血栓作用，CRP下降表明有抗炎作用。心臟驟停和猝死的減少也表明也可能有膜穩定作用，」他補充說。

對照組選擇有問題？

另一個爭論點是兩組之間高敏CRP（hsCRP）的差異很大（40%）。EPA治療組患者的hsCRP水平從基線時的2.2 mg/L降至2年時的1.8 mg/L（降低14％），而安慰劑組顯示CRP從基線時的2.1 mg/L增加至2.8 mg/L（增加32%）。

Bhatt再次表示，這種差異無法解釋試驗中所顯示事件的相對風險降低。

克利夫蘭中心Steve Nissen正在進行一項競爭性試驗（STRENGTH），研究的是4克含有EPA和二十二碳六烯酸混合物的omega-3油。

「REDUCE-IT的結果令人印象深刻，」他指出，「但主要問題是使用礦物油作為安慰劑。礦物油可以減少他汀類藥物的吸收，並且已被證明具有促炎作用，」他說，「目前還沒有研究顯示心血管結果能如此大幅減少，我們必須確保結果是真實的。」

「我會將這種藥物用於符合REDUCE-IT標準的患者，但我將等待FDA批准這種用藥，」Orringer說，「我喜歡謹慎，希望問題能夠得到解答。」

來源：

1、Bhatt DL, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM.November 10, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792

2、Theheart.org. REDUCE-IT: "A New Era" in CVD Prevention With High-Dose EPA

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