二羥基苯甲酸內酯衍生物的生物合成、化學合成和生物學研究進展

導 讀

二羥基苯甲酸內酯衍生物（RALs）是從各類真菌中分離得到的一類毒枝菌素，具有廣泛的生物活性，包括對HSP90和激酶的抑制作用。近日，美國學者討論了RALs的生物合成、化學合成以及生物活性，相關綜述發表於New J. Chem.，題為「Resorcylic acid lactones (RALs) and their structural congeners: recent advances in their biosynthesis, chemical synthesis and biology」。

內容概覽

生物活性和構效關係：

熱休克蛋白HSP90是一種在包括各種蛋白質的運輸、活化、穩定和降解在內的很多生命過程中扮演重要角色的分子伴侶。對於HSP90有抑制作用的RALs主要是根赤殼菌素Radicicol和pochonins衍生物等。

RALs對於單純皰疹病毒I型在內的3種靶標的抑制活性如上圖。不難看出RAL骨架上C5，-C8，的變化以及C5位的氯代對化合物活性有一定影響，這些部位可能決定化合物與靶點的特異性結合。天然的RALs可以提供豐富的構效關係的信息，如下圖：

激酶是一種磷酸轉移酶，負責將磷酸基團從供體分子(通常是ATP)轉移到不同的底物上。被發現的第一類對激酶有抑制作用的RALs就是hypothemycin和L-783,277，它們具有MEK1抑制活性，IC50值分別是15 nM和4 nM。顯示顯著激酶抑制作用的其他RALs有TAK 1和ERK 2抑製劑LL-Z1640-2（IC50值分別為8.1nM和8.0nM）與VEGF-R2/R3、FLT 3和PDGFRb的抑製劑radicicol A（IC50值分別為26、66、110和210 nM）。這些化合物結構相似，都包括10，S-甲基（與HSP90抑製劑10，R-甲基相比）、6，-8，順式烯酮、4，S,5，S-二羥基以及4-O-甲基片段。

研究發現，hypothemycin對測試的123種激酶中的21種激酶都有抑制活性，其中20種激酶都含有半胱氨酸(Cys)殘基，且18種激酶都有與ERK1/2類似的Cys-166殘基。單晶衍射表明，LL-Z1640-2可以與Cys-166共價結合。其可能的機理是半胱氨酸的巰基可以發生邁克爾加成，如下圖：

這也說明RALs因其含有能發生邁克爾加成的結構是其抑制激酶的主要原因。

ABSTRACT

Resorcylic acid lactones (RALs) are naturally occurring 14-membered macrolactones that constitute a class of polyketides derived from fungal metabolites and that possess significant and promising biological activity. Their core structural feature consists of a b-resorcylic acid framework (2,4-dihydroxybenzoic acid) fused with an alicyclic side unit decorated with numerous functional groups in a stereodefined fashion. In this review, we focus our attention on the chemistry and biology of this novel class of macrolactones. Only recent developments from the year 2008 to date will be covered, and the core attention will be given to the synthesis and biosynthesis of RALs published during these times. We also delineate the chemistry and biology of several structural congeners of RALs that have also come into existence in recent years.

DOI: 10.1039/c8nj02534g

本期編輯：碳硼酸

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