百病之王「肥胖」翻盤了？！竟還能讓「癌症免疫療法」更有效

圖片來源：CC0 Public Domain

「在多數情況下，大家都認為肥胖是不好的。但是，對於PD-1抗體而言，肥胖卻是積極的。」 加州大學戴維斯分校的癌症免疫學家William Murphy與同校的腫瘤學家Arta Monjazeb合作，共同完成了這一最新研究，相關成果發表在《Nature Medicine》期刊。

他們深入分析了「肥胖對癌症的影響」，並對「矛盾」現象提出一個可能的解釋：肥胖通過上調免疫細胞上的「剎車分子」——PD-1，削弱免疫系統、促進腫瘤生長。但是，PD-1的過度表達會刺激免疫檢查點抑製劑響應。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5

PD-1

近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑製劑，已經成為癌症治療的「明星藥物」。究其原理，要從T細胞說起：T細胞負責偵查、清理受損或者病變的細胞，但是這類細胞有時候會錯誤地攻擊健康細胞，引發自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發性硬化症。為了預防這種錯誤，T細胞表面會表達一種「剎車分子」——PD-1（免疫檢查點），負責抑制T細胞響應而保護機體免於過度活躍的免疫系統。

癌細胞很「狡猾」，它們會利用免疫檢查點掩飾自己的「壞人身份」——腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白會與T細胞表面的PD-1蛋白結合，向免疫系統傳遞「自己人、別殺我」的信號，從而躲避免疫細胞的偵查和攻擊。

基於這一原理，科學家們研發出阻斷PD-1/ PD-L1結合的抗體，即免疫檢查點抑製劑，通過釋放T細胞實現抗癌目標。迄今為止，FDA已先後批准六款針對PD-1 / PD-L1途徑的免疫檢查點抑製劑（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），適用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種癌症。

奇怪的現象

今年年初，《The Lancet Oncology》期刊發表的一篇題為「with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis」的文章揭示：在330名接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者中，較之正常體重（BMI）患者的平均延長壽命（14個月），超重的男性患者的平均壽命延長至27個月。

這一結果「有悖」常理。通常，肥胖會增加癌症風險。小鼠試驗也證實，肥胖會加速腫瘤的擴增，損耗免疫細胞。

在最新的研究中，William Murphy團隊試圖找到原因。他們進一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人體內的T細胞。結果發現，免疫細胞「疲憊不堪」（exhausted）——相比於正常體重下的T細胞，肥胖條件下的T細胞擴增速度減慢，且停止分泌刺激免疫系統幫手的蛋白質。與此同時，它們會表達更高水平的PD-1分子。這意味著，癌症細胞更容易壓制免疫細胞，進而不受阻礙的生長。

「肥胖動物的腫瘤生長速度快，因此需要更多的營養物質，最終導致免疫系統更受壓制。」 William Murphy解釋道。

肥胖的「矛盾」

為什麼肥胖會引發PD-1表達上調？William Murphy團隊發現，這部分原因與瘦素（Leptin）有關。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素。超重的人/動物會表達更多的瘦素，進而給大腦傳遞「吃東西」的信號。在最新的研究中，科學家們發現，這一激素同時也是刺激PD-1表達的因素之一。他們推測：瘦素會觸發T細胞上調PD-1蛋白表達的信號通路。

PD-1過度表達會帶來矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1過表達會導致T細胞異常響應PD-1抑製劑， 一旦藥物釋放「剎車」，免疫細胞會攻擊癌症。

這意味著，肥胖對於癌症有一個「意想不到」的好處。「總的來說，肥胖很有可能是一個用於響應免疫檢查點抑製劑的重要生物標誌物。」 Arta Monjazeb教授強調道，「我們不提倡將肥胖作為改善癌症患者預後的指標。但是，最新研究揭示，肥胖引發免疫抑制、促進腫瘤生長的機制似乎可以通過免疫檢查點抑製劑成功逆轉。」

肥胖與免疫細胞：好與壞

https://doi.org/10.1038/s41590-018-0251-7

同一天，來自哈佛大學的免疫學家Lydia Lynch和團隊在《Nature Immunology》期刊發文，揭示了肥胖影響免疫系統攻擊腫瘤的另一種方式：阻止自然殺傷細胞。他們首次發現，多餘的脂肪組織會「堵塞」自然殺傷細胞，進而導致免疫細胞無法識別、攻擊腫瘤細胞。

這是肥胖「壞」的一面。這兩篇研究提醒我們：在某些情況下，肥胖是不好的；但是在特定的情況下，它又是有益的。所以，醫生選擇藥物時，可能需要考慮更多的因素，包括體重、年齡、性別……

下一步，William Murphy團隊計劃弄清楚：給正常體重的患癌小鼠餵食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模擬肥胖的效果，從而提高它們對PD-1抑製劑的響應率？

但是，猶他大學的腫瘤免疫學家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說，這一策略很有可能會產生有害的影響。「需要一個很謹慎的平衡。」她表示道，關於體重對於癌症免疫治療的影響，現在下結論還為時尚早。

責編：風鈴

參考資料：

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