百病之王「肥胖」翻盤了！竟還能讓「癌症免疫療法」更有效

生物探索

編者按

前一陣，影響因子244.585的「神刊」揭示，肥胖是多種癌症的主要危險因素之一，程度僅次於吸煙。然而現在，兩項研究卻揭示了肥胖「矛盾」的一面：在助長腫瘤發展、複發和惡化的同時，肥胖或許還有助於免疫療法更有效地對抗癌症。

圖片來源：CC0 Public Domain

「在多數情況下，大家都認為肥胖是不好的。但是，對於PD-1抗體而言，肥胖卻是積極的。」 加州大學戴維斯分校的癌症免疫學家William Murphy與同校的腫瘤學家Arta Monjazeb合作，共同完成了這一最新研究，相關成果發表在《Nature Medicine》期刊。

他們深入分析了「肥胖對癌症的影響」，並對「矛盾」現象提出一個可能的解釋：肥胖通過上調免疫細胞上的「剎車分子」——PD-1，削弱免疫系統、促進腫瘤生長。但是，PD-1的過度表達會刺激免疫檢查點抑製劑響應。

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PD-1

近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑製劑，已經成為癌症治療的「明星藥物」。究其原理，要從T細胞說起：T細胞負責偵查、清理受損或者病變的細胞，但是這類細胞有時候會錯誤地攻擊健康細胞，引發自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發性硬化症。為了預防這種錯誤，T細胞表面會表達一種「剎車分子」——PD-1（免疫檢查點），負責抑制T細胞響應而保護機體免於過度活躍的免疫系統。

癌細胞很「狡猾」，它們會利用免疫檢查點掩飾自己的「壞人身份」——腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白會與T細胞表面的PD-1蛋白結合，向免疫系統傳遞「自己人、別殺我」的信號，從而躲避免疫細胞的偵查和攻擊。

基於這一原理，科學家們研發出阻斷PD-1/ PD-L1結合的抗體，即免疫檢查點抑製劑，通過釋放T細胞實現抗癌目標。迄今為止，FDA已先後批准六款針對PD-1 / PD-L1途徑的免疫檢查點抑製劑（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），適用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種癌症。

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奇怪的現象

今年年初，《The Lancet Oncology》期刊發表的一篇題為「with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis」的文章揭示：在330名接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者中，較之正常體重（BMI）患者的平均延長壽命（14個月），超重的男性患者的平均壽命延長至27個月。

這一結果「有悖」常理。通常，肥胖會增加癌症風險。小鼠試驗也證實，肥胖會加速腫瘤的擴增，損耗免疫細胞。

在最新的研究中，William Murphy團隊試圖找到原因。他們進一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人體內的T細胞。結果發現，免疫細胞「疲憊不堪」（exhausted）——相比於正常體重下的T細胞，肥胖條件下的T細胞擴增速度減慢，且停止分泌刺激免疫系統幫手的蛋白質。與此同時，它們會表達更高水平的PD-1分子。這意味著，癌症細胞更容易壓制免疫細胞，進而不受阻礙的生長。

「肥胖動物的腫瘤生長速度快，因此需要更多的營養物質，最終導致免疫系統更受壓制。」 William Murphy解釋道。

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肥胖的「矛盾」

為什麼肥胖會引發PD-1表達上調？William Murphy團隊發現，這部分原因與瘦素（Leptin）有關。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素。超重的人/動物會表達更多的瘦素，進而給大腦傳遞「吃東西」的信號。在最新的研究中，科學家們發現，這一激素同時也是刺激PD-1表達的因素之一。他們推測：瘦素會觸發T細胞上調PD-1蛋白表達的信號通路。

PD-1過度表達會帶來矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1過表達會導致T細胞異常響應PD-1抑製劑， 一旦藥物釋放「剎車」，免疫細胞會攻擊癌症。

這意味著，肥胖對於癌症有一個「意想不到」的好處。「總的來說，肥胖很有可能是一個用於響應免疫檢查點抑製劑的重要生物標誌物。」 Arta Monjazeb教授強調道，「我們不提倡將肥胖作為改善癌症患者預後的指標。但是，最新研究揭示，肥胖引發免疫抑制、促進腫瘤生長的機制似乎可以通過免疫檢查點抑製劑成功逆轉。」

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肥胖與免疫細胞：好與壞

同一天，來自哈佛大學的免疫學家Lydia Lynch和團隊在《Nature Immunology》期刊發文，揭示了肥胖影響免疫系統攻擊腫瘤的另一種方式：阻止自然殺傷細胞。他們首次發現，多餘的脂肪組織會「堵塞」自然殺傷細胞，進而導致免疫細胞無法識別、攻擊腫瘤細胞。

這是肥胖「壞」的一面。這兩篇研究提醒我們：在某些情況下，肥胖是不好的；但是在特定的情況下，它又是有益的。所以，醫生選擇藥物時，可能需要考慮更多的因素，包括體重、年齡、性別……

下一步，William Murphy團隊計劃弄清楚：給正常體重的患癌小鼠餵食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模擬肥胖的效果，從而提高它們對PD-1抑製劑的響應率？

但是，猶他大學的腫瘤免疫學家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說，這一策略很有可能會產生有害的影響。「需要一個很謹慎的平衡。」她表示道，關於體重對於癌症免疫治療的影響，現在下結論還為時尚早。

責編：風鈴

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參考資料：1）In a paradox, obesity is a 『net positive』 for cutting-edge anticancer drugs

2）Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade

3）Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer

4）Scientists shine new light on link between obesity and cancer

5）Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses

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