乙肝相關性肝癌抗病毒治療的重要性

文·吳慧貞 江家驥

原發性肝癌（HCC）在我國高發，目前我國患者數約佔全球的55%，在腫瘤相關死亡中，僅次於肺癌，位居第二。目前原發性肝癌發生的原因錯綜複雜，主要有乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、黃曲霉素及化學致癌物以及酗酒等。我國肝癌患者中約95%有乙型肝炎病毒的感染史，乙型肝炎病毒感染與肝癌的發生關係最為密切。

慢乙肝患者未來5年內有12%-20%的患者進展到肝硬化，慢乙肝相關性肝硬化患者未來5年內有6%-15%的患者發生肝癌。抗病毒治療對降低HCC的發生及改善患者預後有著重要臨床意義。

一、中國HBV是引起肝硬變的主要原因

在中國HBV是引起肝硬變的主要原因。HBV感染引起乙型肝炎，部分病例變成慢性活動性肝炎，進而轉變成肝硬變。肝硬變的發生可能是由於機體免疫機能不足，不能將HBV完全殺滅和排除。在機體內HBV不斷複製繁殖，並通過免疫機制使肝細胞反覆遭受破壞，以及肝細胞結節狀再生，纖維組織不斷增生，形成纖維隔，致使正常的肝小葉結構破壞，最後形成肝硬變。

大多數肝癌病合併有肝硬變，部分肝硬變患者可發展為肝癌。肝癌合併肝硬變為80%～90%。HBV致癌作用可能有兩個模式：一是病毒的癌基因模式，即機體感染HBV後，HBV將其本身的基因摻入到肝細胞核內和宿主細胞基因發生整合，從而使正常的肝細胞轉變為癌細胞；另一個是細胞癌基因模式，即病毒DNA整合人宿主細胞DNA或與DNA發生重排，產生HBV激活的基因或激活細胞的原癌基因，進而導致細胞的轉化，最終發生肝癌。

二、抗乙肝病毒治療可降低肝癌的發生率

抗病毒治療通過抑制HBV複製，促進HBeAg血清學轉換，減輕肝臟炎性損傷以實現肝功能的持續穩定，間接改善甚至逆轉肝纖維化及肝臟損傷，延緩肝臟疾病的進展，從而預防HCC的發生。

乙肝抗病毒治療主要包括2類：核苷（酸）類似物、干擾素。

1、干擾素。包括普通干擾素、長效干擾素。其抗病毒機制：干擾素可以刺激細胞產生多種直接抗病毒蛋白，直接滅活或水解病毒。更重要的是增強抗病毒的免疫功能，達到持久抑制病毒的目的。

該類藥物的優點：有固定療程、不產生病毒耐葯、HBeAg/HBsAg血清轉換率高且應答持久、具有調節免疫和抗病毒雙重功效。

缺點：需皮下注射、價格較高、不良反應較多等（流感樣症候群、骨髓抑制、精神異常等），有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌症。採用干擾素治療病情階段：病毒載量低於109IU/ml、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母嬰傳播、病程短。

2、核苷（酸）類似物：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等。這類藥物的優點是：三性「有效性、易行性、安全性」，但是也有療程不固定、易發生病毒耐葯、停葯後易複發、腎毒性、橫紋肌溶解症等缺點。其適應症包括：乙肝病毒感染導致的失代償性肝病、肝移植患者；乙肝相關性肝癌患者；攜帶乙肝病毒且需應用免疫抑製劑治療的患者；中晚期妊娠伴有肝炎發作的慢乙肝女性患者。核苷類似物長期治療可以有效預防和延遲成人慢性乙型病毒性肝炎的長期併發症，包括失代償期肝硬化、HCC和死亡等，存在抗病毒治療適應症的患者應儘早行抗病毒治療。

三、抗病毒治療可降低肝癌的複發及改善其預後

乙肝相關性HCC患者的預後極差，在沒有有效治療的情況下，其中位生存期一般小於5個月。乙肝相關性HCC患者1年、3年和5年後生存率範圍分別在20%～65%、10%～30%和10%～20%之間。年齡、肝功能損害程度、腫瘤侵犯血管和AFP的升高均與HCC患者生存期密切相關。血清高病毒載量（DNA）是影響乙肝相關性HCC複發和預後的一個重要獨立危險因素。對乙肝病毒複製活躍的HCC患者進行抗病毒治療是降低乙肝相關性HCC複發率並提高其生存率的有效措施。

目前肝癌的治療方法大致分為手術治療（肝切除術、肝移植和姑息治療手術）和非手術治療兩種，後者主要有介入治療（動脈化學栓塞）、局部消融治療【主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和高強度聚焦超聲治療】、放射治療、生物治療、分子靶向治療、系統化學治療以及中醫藥治療等。以手術治療為主的綜合治療模式有效延緩HBV相關性HCC的進展並提高了患者的生存率，但是HCC具有治療後肝內複發率高的特點，總體療效仍不滿意。

HCC複發的形式包括肝內外轉移和多中心複發兩種。因此大部分HCC患者因複發需要反覆治療。各種綜合治療手段的同時應用抗病毒治療有助於提高HBV相關性HCC患者生存率並降低其複發率。核苷類似物可促進術後病毒清除、增加剩餘肝體積並增強肝細胞再生，從而提高整體生存率，治療組1年和2年整體生存率分別是41.9%和7.0%，對照組分別是33.3%和0%。抗病毒治療可能有助於改善殘餘肝細胞功能，同時降低HCC複發和肝衰竭的風險，增加對HCC複發進行治療的機會。

此外，抗病毒治療組患者累積生存率明顯高於對照組（未接受抗病毒治療）。抗病毒治療特別是干擾素治療能夠減少根治治療（肝臟切除術或導管消融）後HCC的複發率，因此抗病毒治療可通過抑制病毒複製和抗炎作用消除可能的新生腫瘤、清除致癌物，從而可以有效地預防HCC的複發。

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