一文讀懂：最新糖尿病研究進展

導語：管住嘴，邁開腿，健康生活每一天。

2016年4月6日，世界衛生組織（WHO）首次發布糖尿病報告，顯示全球糖尿病患者人數已超過4億人，大多數生活在發展中國家。

報告顯示，導致糖尿病患者激增的主要因素包括超重和身體活動不足等[1]。據估計，至2035年，全球將有5.92億糖尿病患者[2]。

目前我國已成為全球糖尿病患者人數最多的國家。

2017年由中國疾病預防控制中心發表的數據顯示：糖尿病在中國的患病率從1980 年的0.67%飆升至2013年的10.9%（如圖1所示），糖尿病前驅流行率為35.7%。

根據《中國糖尿病防治指南（2013版）》標準，2013年我國成人糖尿病患病率為10.4%，估計中國約有1.18億糖尿病患者，佔全球糖尿病人數的四分之一。

此外，前驅糖尿病患者人群更加龐大，依據該研究結果，全國約有3.88億前驅糖尿病（prediabetes）人群[3]。因此，我國糖尿病防控形勢依然嚴峻。

圖1.中國糖尿病發病率節節攀升

但是在糖尿病的發病率不斷攀升的同時，科學家們在糖尿病領域的研究也不斷推陳出新，取得了各種突破性的成果，讓我們一起看看糖尿病研究領域取得的最新進展。

圖2.圖片來自Andrey Popov/iStock

短鏈脂肪酸在早發T1D中具有保護作用

2018年10月，Tommi Vatanen等人分析了來自783名兒童（主要是白人，非西班牙裔）的糞便樣本中的1萬多個宏基因組，研究結果表明相比於1型糖尿病（T1D）患者，對照組兒童的腸道微生物組中包含更多的與短鏈脂肪酸生物合成和發酵相關的基因。

結合來自人的隊列研究和T1D小鼠模型研究的現有證據，這項研究表明短鏈脂肪酸在早發T1D中具有保護作用[4]。

抑制咪唑丙酸可防治糖尿病

2018年10月，Fredrik B?ckhed及其團隊發現初治（treatment-na?ve）的2型糖尿病患者的腸道菌群與組氨酸的不同代謝有關，其中組氨酸主要來源於飲食。這接著導致咪唑丙酸（imidazole propionate）形成。

咪唑丙酸破壞細胞對胰島素作出反應的能力，從而提高了2型糖尿病的患病風險[5]。因此，降低細菌產生的咪唑丙酸數量可能成為一種防治2型糖尿病的新方法。

二甲雙胍治糖尿病與細胞鐵穩態有關

2018年10月，Sanna Lehtonen及其團隊在細胞培養物、動物模型以及2型糖尿病患者的腎小球樣本中證實二甲雙胍可直接與脂質磷酸酶SHIP2結合，降低SHIP2的活性進而增加肌肉細胞中的葡萄糖攝取，並減少足細胞或腎小球上皮細胞中的細胞死亡[6]。

因此，用二甲雙胍或其他合適的藥物調節SHIP2活性對於控制2型糖尿病尤其是預防相關的糖尿病腎病至關重要。

與此同時，Bram Stynen等人發現二甲雙胍對細胞中的鐵分布具有全局影響，導致重要的生化過程發生變化。

這就表明二甲雙胍在活細胞中發揮的特異性抗糖尿病作用與細胞中的鐵穩態（iron homeostasis）相關[7]。而二甲雙胍模擬鐵飢餓對葡萄糖代謝的重要性仍需進一步研究。

圖3.二甲雙胍結構式

紋狀體可調節糖代謝

2018年5月，Mireille Serlie及其團隊發現對患者大腦腹側紋狀體進行深部腦刺激會顯著提高多巴胺水平，從而增加身體對胰島素的敏感性。

接著，他們通過直接刺激小鼠伏隔核（accumbens nucleus, NAc）內的多巴胺受體1（DR1），發現激活NAc-DR1確實能降低小鼠的血糖，並且這一現象是由於胰島素敏感性改善，而非胰島素分泌增加所致。

這一系列實驗都表明紋狀體神經元調節系統的葡萄糖代謝，這為2型糖尿病的治療提供了一條新的潛在途徑[8]。

VD能有效治療胰島β細胞

2018年5月，Zong Wei等人發現維生素D能夠有效治療身體中遭受損傷的β細胞。

利用來自胚胎幹細胞中的β細胞，研究人員鑒定出了一種名為iBRD9的化合物，該化合物能夠促進維生素D受體激活，當其與維生素D結合時就能改善β細胞的存活率[9]。

本研究所闡述的特別機制或能轉化為臨床中開發新型療法的藥物靶點，但在進入臨床之前仍需進一步的研究。

糖尿病將有5種分型

2018年3月，Emma Ahlqvist等人分析了14755名糖尿病患者的醫療記錄和血液，從中發現了5類具有不同遺傳特徵、併發症和疾病進展率的糖尿病[10]：

嚴重自身免疫型糖尿病（severe autoimmune diabetes,SAID）：大致與經典的1型糖尿病相同，常發生於人年輕的時候，是一種讓患者無法產生胰島素的免疫系統疾病；

嚴重胰島素不足型糖尿病（severe insulin-deficient diabetes,SIDD）：最初看起來與第一組非常相似，患者年輕，且擁有健康的體重，免疫系統沒有問題，但很難產生胰島素；這類患者的視網膜病變風險最高；

嚴重胰島素抵抗型糖尿病（severe insulin-resistant diabetes,SIRD）：這類患者具有嚴重的胰島素抵抗性，產生糖尿病腎病疾病的風險高於第4類及第5類患者；

輕度肥胖相關型糖尿病（mild obesity-related diabetes,MOD）：主要發生於非常超重的人群中，但患者的代謝相要比第3組更接近於正常；

輕度年齡相關型糖尿病（mild age-related diabetes,MARD）：相比於其他幾組，患者在年齡顯著更大的時候出現癥狀，而且他們的癥狀傾向於較為溫和。

對糖尿病進行更精準的分類是未來必然的趨勢，在未來有助於改變當前的糖尿病診斷和治療。

PD-L1基因可逆轉1型糖尿病

2017年11月，鑒於1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血幹細胞中缺乏蛋白PD-L1，Paolo Fiorina及其團隊利用一種無害的病毒作為載體，將健康的PD-L1基因導入到來自糖尿病小鼠的造血幹細胞中。

接著將這些事先經過處理產生更多的蛋白PD-L1的造血幹細胞灌注回小鼠體內，成功地逆轉了小鼠模型中的1型糖尿病[11]，如圖4所示。

這些造血幹細胞抑制來自小鼠和人類的胰島細胞中的自身免疫反應，並且逆轉糖尿病小鼠中的高血糖症。

他們還發現利用三個小分子——β-干擾素、γ-干擾素和聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic-polycytidylic acid）——組成的混合物處理這些造血幹細胞時，也能夠實現相同的效果。

圖4. 通過基因改造或小分子混合物增加造血幹細胞中的PD-L1表達可有效地逆轉1型糖尿病，圖片來自Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aam7543。

C19-A3可改善1型糖尿病

2017年8月，Colin Dayan及其團隊在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1b期臨床研究中，發現在1型糖尿病患者注射胰島素源C19-A3後，患者免疫系統發生了明顯的改變。

這個在胰腺細胞中發現的蛋白片段， 有可能「重新訓練」免疫系統來減緩1型糖尿病的進展。

這項試驗發現，肽注射液的耐受性良好，沒有嚴重的不良反應，在治療過程中沒有出現過敏反應。

同安慰劑組相比，注射C19-A3的患者的胰島素使用量顯著降低[12]，如圖5所示。

圖5. 這種免疫療法顯著降低患者使用的胰島素含量，圖片來自Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaf7779。

維拉帕米（verapamil）促進β細胞再生

2017年7月，Anath Shalev等人首次利用維拉帕米在人體中開展一項隨機的雙盲的安慰劑對照的臨床試驗。

結果表明維拉帕米會增強近期被診斷患有1型糖尿病的成年患者自身的β細胞功能和促進胰島素分泌，降低注射外部胰島素的需求和低血糖事件發生的次數[13]。

這就表明它是一種安全有效的很有前景的治療1型糖尿病的藥物，這也是糖尿病研究領域取得的一個突破性發現。

他們在三年前就已發現維拉帕米通過抑制硫氧環蛋白相互作用蛋白（TXNIP）TXNIP 表達促進β細胞再生，從而完全逆轉小鼠模型所患的1型糖尿病。

圖6. FMD飲食逆轉糖尿病機制，圖片來Cell, 10.1016/j.cell.2017.01.040

FMD飲食可緩解糖尿病

2017年2月，Valter Longo及其團隊發現進行「禁食模擬飲食」（fasting-mimicking diet, FMD）周期循環會促進蛋白Ngn3的合成，從而產生新的健康的可生成胰島素的β細胞，通過激活胰腺β細胞再生，進而恢復1型和2型糖尿病小鼠的胰島素分泌能力並維持葡萄糖穩態（如圖6所示）。

此外，這種方法也能夠重新激活來自1型糖尿病患者的胰腺細胞中的胰島素產生[14]。這些結果提示著FMD飲食可能緩解病人的糖尿病病情。

與此同時，Longo團隊證實在3個月期限內每個月5天接受FMD飲食的參與者，其癌症、糖尿病、心臟病和其他年齡相關疾病的風險會降低[15]。

胰島穩態蛋白或是1型糖尿病治療新靶點

2017年2月，Bryon Petersen及其團隊駁斥了1型糖尿病（T1D）是一種自身免疫疾病的觀點，相反他們認為這是因為T1D病人製造了太多的胰島穩態蛋白（islet homeostasis protein, IHoP）[16]，如圖7所示。

IHoP水平顯著增加與產生胰島素的β細胞遭受的自身免疫破壞之間存在的關聯可能在於IHoP類似於蛋白plastin。

眾所周知，plastin結合到活化的T細胞（一種免疫細胞）的細胞骨架上，促進這些細胞遷移。

IHoP可能發揮著同樣的作用，這看起來像是自身免疫，這是因為活化的T細胞是免疫反應的一部分。

此外，針對小鼠和人類開展的實驗證實降低IHoP水平恢復血糖控制和增加胰腺中產生胰島素的β細胞數量，而且沉默IHoP會在35多周的時間裡阻止這些破壞性的T細胞進入小鼠的胰島中。

可能最為重要的是，病人血液中存在過量的IHoP，這就使得它成為T1D的一種潛在新的生物標誌物。

圖7. (a)利用RT-PCR檢測來自胰腺的α細胞和β細胞中的IHoP基因表達, (b) 利用免疫細胞化學技術檢測來自胰腺的α細胞和β細胞中的IHoP蛋白，圖片來自Laboratory Investigation, doi:10.1038/labinvest.2017.15

結語

科學家們針對糖尿病領域的研究不勝枚舉，以上羅列的僅是其中的一小部分。

當然，其中的一些涉及治療糖尿病的研究僅局限在細胞模型和動物模型上，或者雖然已開展人體臨床試驗，但是仍然停留在I期期臨床試驗階段。

參與臨床試驗的患者人數仍然偏少，仍需通過招募更多的患者人數來開展II期和III期臨床試驗，因此，最終能否得到各國監管機構的批准，仍是未知數。

不過，在未來，科學家們將從病理學、分子生物學、基因、蛋白和組學等不同角度深入探究不同類型糖尿病的發病機制，人們最終有朝一日能夠預防和治療糖尿病。

來源：梅斯醫學

#你對於防治糖尿病有什麼看法？歡迎分享#

參考文獻：

1. WHO: Global report on diabetes

http://www.who.int/diabetes/global-report/en/

2. L. Guariguata et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Research and Clinical Practice, 2014 Feb, 103(2):137-149.

3. Limin Wang et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA, 27 June 2017,317(24):2515-2523.

5. Ara Koh, Antonio Molinaro, Marcus St?hlman et al. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. Cell, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.055.

6. Zydrune Polianskyte-Prause, Tuomas A. Tolvanen, Sonja Lindfors et al. Metformin increases glucose uptake and acts renoprotectively by reducing SHIP2 activity. FASEB Journal, Published Online: 15 October 2018, doi:10.1096/fj.201800529RR.

7. Bram Stynen et al. Changes of cell biochemical states are revealed in protein homomeric complex dynamics. Cell, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.050.

8. Kasper W. ter Horst1, Nicolette M. Lammers1, Richard Trinko et al. Striatal dopamine regulates systemic glucose metabolism in humans and mice. Science Translational Medicine, 23 May 2018, 10(442):eaar3752, doi:10.1126/scitranslmed.aar3752.

9. Zong Wei et al. Vitamin D Switches BAF Complexes to Protect β Cells. Cell, 17 May 2018, doi: 10.1016/j.cell.2018.04.013.

10. Emma Ahlqvist, Petter Storm, Annemari K?r?j?m?ki et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes & Endocrinology, Published online: 01 March 2018, doi:10.1016/S2213-8587(18)30051-2.

11. Moufida Ben Nasr, Sara Tezza, Francesca D』Addio et al. PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, 15 Nov 2017, 9(416):eaam7543, doi:10.1126/scitranslmed.aam7543.

12. Mohammad Alhadj Ali et al. Metabolic and immune effects of immunotherapy with proinsulin peptide in human new-onset type 1 diabetes. Science Translational Medicine, 09 Aug 2017, 9(402):eaaf7779, doi:10.1126/scitranslmed.aaf7779.

14. Chia-Wei Cheng, Valentina Villani, Roberta Buono et al. Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes. Cell, 23 February 2017, 168(5):775-788.

15. Min Wei, Sebastian Brandhorst, Mahshid Shelehchi et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Science Translational Medicine, 15 Feb 2017, 9(377), doi:10.1126/scitranslmed.aai8700.

16. Seh-Hoon Oh, Marda L Jorgensen, Clive H Wasserfall et al. Suppression of islet homeostasis protein thwarts diabetes mellitus progression. Laboratory Investigation, 20 February 2017, doi:10.1038/labinvest.2017.15.

梅斯小可愛

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！