帕金森氏病：科學家發現新的目標來摧毀蛋白質團塊

阻斷一種酶可以阻止帕金森氏症患者大腦中有毒蛋白質團塊的堆積。

這是華盛頓特區喬治敦大學醫學中心(GUMC)的科學家在研究了小鼠和人類大腦中被稱為USP13的酶後得出的結論。

這項研究發表在《人類分子遺傳學》(Human Molecular Genetics)雜誌上，它可能是第一個解釋USP13在大腦中蛋白質團塊毒性積聚中的作用的研究。

這種蛋白質積累被稱為路易體，也發生在其他神經退行性疾病中，包括路易體痴呆和多系統萎縮。

「這項研究，」GUMC的神經學助理教授，首席作者劉曉光(音譯)說，「提供了新的證據表明，USP13會影響Lewy體蛋白團的發育和清除，表明以USP13為靶點可能是帕金森氏症和其他類似形式的神經變性的治療靶點。」

帕金森氏症和路易體

帕金森病是一種主要影響運動控制的退行性疾病。典型的癥狀包括震顫、僵硬和運動遲緩，即運動緩慢。

帕金森氏症患者還可能出現睡眠問題、焦慮、抑鬱、便秘和疲勞。

據美國帕金森病協會統計，全世界約有1000萬人患有帕金森病。這個數字包括美國大約100萬人。

這種疾病主要出現在50歲以後，但是有一種更罕見的形式叫做早期帕金森症，可以在更年輕的時候發展。

帕金森氏病會破壞大腦中被稱為黑質的區域的細胞。這個區域的神經細胞通過釋放一種叫做多巴胺的化學信使進行交流。這種互動有助於運動控制的「微調」。

科學家尚不清楚帕金森氏症中多巴胺釋放細胞死亡的確切原因，但路易的屍體在他們的嫌疑人名單中名列前茅。

對帕金森氏症患者的屍檢發現，路易體征存在於黑質和大腦其他部位的神經細胞或神經元中。

一種叫做-synuclein的蛋白質是這些有毒的環狀結構的主要成分。然而，這種蛋白質在健康大腦中的作用尚不清楚。

-synuclein和ubiquitin標籤

科學家們所知道的是，當-synuclein攜帶了小蛋白質泛素的標籤時，酶就會過來把它帶走進行破壞。使用泛素標記標記蛋白質以清除的過程稱為泛素化。

最近的研究表明，USP13消除了-synuclein上的泛素標記。因此，酶不能清除蛋白質，它積累起來形成有毒的路易體。

研究人員發現，在帕金森氏症的小鼠模型中阻斷USP13使路易體消失，並阻止其再次形成。

在此之前，科學家發現帕金森氏症患者的屍檢腦組織中含有高濃度的USP13。

研究小組還研究了USP13、-synuclein和另一種與帕金森氏症有關的蛋白質parkin的關係。

USP13停止了帕金的工作

帕金有助於指導細胞中蛋白質的分解。它能感知泛素標記，並將標記的蛋白質作為降解目標。科學家已經發現了帕金森病與「帕金功能喪失」之間的聯繫。

看來，通過去除泛素標記，USP13可以防止parkin將-synuclein委託給細胞的廢物管理過程。

利用帕金森病的小鼠模型，研究小組發現，當小鼠缺乏USP13時，標記和破壞-synuclein都增加了。

這些小鼠的多巴胺細胞也減少了破壞，運動功能也得到了改善。

研究人員現在希望開發一種USP13阻滯劑，醫生可以將其作為一種針對神經退行性疾病(如帕金森氏症)的蛋白質清除治療的一部分。

「清除神經毒性蛋白，包括-synuclein，可能取決於泛素化和去泛素化之間的平衡。」--曉光劉,GUMC

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