BMJ：警惕！父親年齡增加，影響後代健康

導語：老來得子，也許並非人生幸事。

隨著生育年齡的推遲以及二胎政策的施行，逐漸有越來越多的高齡夫婦步入孕育新生命的行列。

人們一直關注大齡產婦對孩子和婦女健康的危害，但研究表明父親高齡同樣會影響孩子和母親的健康。

研究結果表明，父親年齡越大，新生兒早產風險越高，出生體重越低，Apgar評分越低。而大齡父親的伴侶妊娠期糖尿病風險增加34%[1]。

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隨著年齡的增長，男性精液體積和精子活力逐漸下降，精子形態異常的幾率增加。

同時，男性的泌尿生殖管道會發生細胞學和生理上的改變，如睾丸小管管腔變窄，小管硬化，生精能力減弱，基質細胞增多而與精子發生相關的Leydig細胞數量減少且功能下降。

隨著年齡增加，人體暴露有害物質引起的生殖損害的幾率也增加，從而大大影響了精液的質量。

更為重要的是，男性年齡的增加直接影響生殖細胞遺傳物質的穩定性，導致可遺傳的突變率大大增加。

而男性生殖細胞遺傳物質改變主要體現在以下三個方面。

1. 高齡男性精子DNA水平的變化

一項關於不孕症男性精子整倍體的研究發現 45歲以上的男性精子DNA碎片指數DFI（衡量精子DNA損傷水平的指數）是年齡≤30歲男性的DFI水平的兩倍，分別是32.0%和15.2%。

而且男性精子的DFI水平隨著年齡的增加逐年增加，40歲以後男性精子的DFI水平急劇增加[2]。

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同時，高齡男性的生殖細胞DNA的突變數也會增加。DNA突變是一種永久性的DNA序列改變，通常發生在DNA複製過程中。

而男性生殖細胞處於不停的DNA複製周期中，40歲男性生殖細胞DNA的複製周期是同齡女性生殖細胞的25倍，高頻的複製使男性生殖細胞的DNA突變率大大增加。

一項針對78對冰島夫婦及其子代的全基因組突變測序研究發現，平均年齡在29.7歲的男性，平均每代人每個單鏈核苷酸的突變率是1.2×10-8。

尤為重要的發現是父親的年齡在所有影響核苷酸多態性（SNP）的多樣性突變率的因素中具有支配性的作用。

該研究通過建立指數模型估計父源突變率每16.5年翻倍一次，每年平均增長兩個新突變[3]。

2. 高齡男性精子染色體水平的改變

高齡男性生殖細胞基因突變不僅體現在DNA序列單個核苷酸改變上，還體現在染色體倍數及形態的改變。

一項針對精子染色體的研究表明，1、19、21號常染色體是受男性年齡影響最大的染色體。

該研究通過熒光原位雜交技術（FISH）分析了每個參與實驗男性的15000個精子細胞後發現年輕人21號染色體的二倍性是0.06%，而老年組為0.10%[4]。

染色體非整倍體突變是染色體數量的變化，精子的非整倍體突變發生在精子的減數分裂時期，染色體沒有均等地分配到子代細胞中。

在正常受孕過程中，大部分的非整倍體細胞不會與卵母細胞結合產生子代，但有1%的非整倍體精子會與卵母細胞發生結合形成受精卵，最終產生子代，而這些子代絕大多數有先天出生缺陷或者智力發育遲緩。

3. 高齡男性精子表觀遺傳學水平的改變

隨著年齡的增長，男性與內毒素接觸對組蛋白造成的影響可以以表觀遺傳學變化的方式傳給下一代，甚至隔代遺傳。

一項通過焦磷酸測序分析、微矩陣分析和DNA序列分析的研究發現精子DNA中與精神分裂症和雙向性精神障礙有關的基因中有139個低甲基化的結構域和8個甲基化結構域。

隨著年齡的增加，這些結構的甲基化水平發生改變，並且這種表觀遺傳特性可以傳給下一代[5]。

而這種表觀遺傳特性被認為正是男性年齡影響後代神經問題和其他複雜疾病的潛在原因。

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與女性一樣，男性也有「最佳生育年齡」，隨著年齡的增加，男性的精子的質量也越來越差，受孕的幾率也越低。

同時，由於基因突變等一系列遺傳性突變問題，大齡男性後代出現各種遺傳性疾病或精神疾病的可能性也越大。

來源：梅斯醫學

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參考資料：

1. Association of paternal age with perinatal outcomes between 2007 and 2016 in the United States: population based cohort study. BMJ. 31 October 2018.

2. Age-related decline in sperm deoxyribonucleic acid integrity in patients evaluated for male infertility[J]. Fertility and sterility, 2006, 85(2): 496-499.

3. Rate of de novo mutations and the importance of father』s age to disease risk[J]. Nature, 2012, 488(7412): 471

4. Paternal age and numerical chromosome abnormalities in human spermatozoa[J]. Cytogenetic and genome research, 2016, 148(4): 241-248.

5. Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in offspring disease susceptibility[J]. PLoS genetics, 2014, 10(7): e1004458.

梅斯小可愛

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