偶發無功能胰腺神經內分泌腫瘤的治療進展與爭議

中華消化外科雜誌, 2018,17(7) 張太平 邱江東 馮夢宇 趙玉沛

據美國監測、流行病學和最終結果(SEER)資料庫顯示：近40年來，胰腺神經內分泌腫瘤發病率已逐漸上升至0.48/10萬人。隨著高解析度影像學檢查的普及，偶發無功能胰腺神經內分泌腫瘤(non-functioning pancreatic neuroendocrine tumor，NF-pNET)發病率也呈指數上升。儘管手術切除是目前根治NF-pNET的唯一方法，但手術創傷大、術後併發症多且嚴重。因此，是否應積極對NF-pNET患者行外科治療仍存在爭議，尤其是對無癥狀、腫瘤直徑較小的NF-pNET。此外，針對不可切除局部進展或遠處轉移NF-pNET，目前暫無明確的最佳輔助治療方案，亟需開展相關臨床研究。筆者結合自身臨床經驗，總結偶發NF-pNET綜合治療進展，探討不同治療方式適用範圍及其對患者預後的影響。

1

隨訪監測

與胰腺癌比較，NF-pNET惡性程度較低、進展緩慢，尤其是無癥狀、腫瘤直徑較小的NF-pNET轉移風險較低，患者預後較好。胰腺手術風險高，術後併發症多，嚴重影響患者生命質量。因此，有研究者認為：對特定NF-pNET患者行隨訪監測安全可行。

1.1

隨訪監測適用範圍

腫瘤直徑是評估NF-pNET患者預後的重要指標。多項研究結果表明：腫瘤直徑≤2.0 cm的NF-pNET惡性程度低、淋巴結轉移少、複發風險低，可行隨訪監測。筆者單位的回顧性研究結果顯示：腫瘤直徑≤2.0 cm的NF-pNET約佔手術患者總數的36.5%，腫瘤直徑與淋巴結轉移、周圍血管侵犯和肝轉移呈正相關。一項177例NF-pNET患者的回顧性研究結果顯示：腫瘤直徑≤2.0 cm組良性比例顯著高於2.0 cm4.0 cm組，且腫瘤直徑≤2.0 cm組患者Ki-67指數更低、無一例患者死亡。也有研究者認為：將1.7 cm作為評估NF-pNET惡性程度的腫瘤直徑臨界值更準確，腫瘤直徑≤1.7 cm的患者可予隨訪監測。目前相關指南均以腫瘤直徑作為選擇治療方式的主要依據。2018年美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南、2017年歐洲神經內分泌腫瘤協會(ENETS)指南及《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2016年版)》均推薦：對腫瘤直徑>2.0 cm的NF-pNET患者行手術切除，而非隨訪監測；但各指南對腫瘤直徑≤2.0 cm的NF-pNET患者是否應予隨訪監測仍有不同意見。2018年NCCN指南提出：對腫瘤直徑

腫瘤部位和病理學分級也是影響治療方式選擇的重要因素。2017年ENETS指南提出：即使腫瘤直徑20個/10高倍視野，Ki-67指數>20%。對病理學活組織檢查結果提示為腫瘤直徑

此外，患者自身情況也是治療方式選擇中不可忽視的因素。由於胰腺手術風險大、術後併發症多，2017年ENETS指南提出：對高齡、存在嚴重合併症的NF-pNET患者可予隨訪監測；但因缺少長期隨訪數據，無法確定隨訪監測遠期安全性，對年輕NF-pNET患者應考慮行手術切除。

結合以上分析，筆者認為：對無癥狀、腫瘤直徑≤2.0 cm、病理學分級較低的NF-pNET患者可予隨訪監測；對高齡、合併症較多的NF-pNET患者應充分考慮手術風險和術後併發症；此外，患者自身意願也是影響治療方式選擇的重要因素。

1.2

隨訪監測方案

目前對於NF-pNET患者的隨訪監測尚無標準方案，各研究及指南意見不盡相同。Bar-Moshe等認為：對無癥狀、腫瘤直徑0.5 cm或腫瘤直徑>2.0 cm，則行手術切除。《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2016年版)》推薦意見則更謹慎：對未行手術切除的NF-pNET低危患者，第1年應每3個月隨訪1次，之後3年內每半年隨訪1次，此後每年隨訪1次。儘管積極地隨訪監測可儘早發現病情進展，但較高的檢查頻率和費用也會給患者帶來心理和經濟負擔。因此，隨訪監測方案的制訂應綜合考慮患者病情及經濟條件等各方面因素。

2

手術治療

2.1

手術方式選擇

偶發NF-pNET手術方式的選擇需綜合考慮腫瘤直徑、腫瘤部位及是否發生遠處轉移等因素。對腫瘤直徑>2.0 cm的NF-pNET，手術治療應完整切除腫瘤、達到切緣陰性，並清掃局部淋巴結。但關於淋巴結清掃數目尚無明確標準。2017年ENETS指南建議：NF-pNET手術中，淋巴結清掃數目應≥12枚。NF-pNET位於胰頭部，胰十二指腸切除術是標準手術方式；位於胰體部，可行胰腺節段切除術；位於胰尾部，可行胰體尾切除術，且在條件允許情況下(非惡性腫瘤、腫瘤與脾血管粘連不重等)，應盡量保留脾臟。對腫瘤直徑

2.2

微創與開腹手術

隨著腹腔鏡技術的進步，微創手術已成為治療胰腺腫瘤的重要方式。對NF-pNET患者，若無腹上區手術史，筆者單位首選腹腔鏡手術，主要方式包括：腹腔鏡腫瘤剜除術、腹腔鏡胰體尾切除術及腹腔鏡胰十二指腸切除術。在腫瘤與主胰管距離足夠前提下，直徑

2.3

手術併發症

與胰腺惡性腫瘤患者比較，偶發NF-pNET患者手術風險及術後併發症發生率更高。根據國際胰腺外科研究小組(ISGPS)胰瘺風險評分標準，NF-pNET患者胰腺質地較軟、胰管直徑多不增粗，因此其比胰腺癌患者術後更易發生胰瘺。已有研究結果顯示：胰腺神經內分泌腫瘤剜除術後胰瘺發生率可達45%，是引起其他術後併發症的主要原因。因此，對NF-pNET患者選擇治療方案時應充分考慮手術併發症風險。

2.4

NF-pNET肝轉移的手術治療

NF-pNET患者多無明顯癥狀，確診時部分患者已發生肝轉移。已有研究結果顯示：偶發NF-pNET患者肝轉移發生率可達25.0%。筆者單位偶發NF-pNET患者肝轉移發生率為15.4%。需注意的是，NF-pNET患者發生肝外轉移常提示預後不良。Watzka等回顧性分析204例神經內分泌腫瘤肝轉移患者資料，其中獲得R0切除患者術後10年生存率可達90.4%；R1切除和R2切除患者術後10年生存率分別為53.4%和51.4%；而無法手術患者10年生存率僅為19.4%。因此，手術切除在NF-pNET肝轉移患者治療中十分重要。據現有指南推薦：對G1～G2級、無肝外轉移灶、預計可獲得R0或R1切除、剩餘肝臟體積與標準肝臟體積百分比≥30%、無類癌心臟病的NF-pNET肝轉移患者可考慮行手術切除；但對轉移灶瀰漫分布於肝臟兩葉及G3級胰腺神經內分泌癌，則不推薦行手術切除肝轉移灶。

3

輔助治療

由於NF-pNET多無明顯癥狀，多數患者確診時已失去手術切除機會。對局部進展或遠處轉移NF-pNET患者，若腫瘤負荷較小、患者病情平穩、無明顯癥狀，可暫予隨訪監測。若病情明顯進展，則應考慮行全身輔助治療，主要包括生物治療、靶向治療、全身化療及肽受體放射性核素治療等。

3.1

生物治療

生物治療主要採用生長抑素類似物，如奧曲肽等，對NF-pNET患者，只要生長抑素受體顯像陽性均可考慮使用。儘管目前暫無臨床研究證據直接支持生長抑素類似物對NF-pNET的抗腫瘤作用，但已有研究結果證實其可延緩胃腸神經內分泌腫瘤進展。生長抑素類似物一般應用於G1～G2級NF-pNET，對生長抑素受體顯像陽性的G3級NF-pNET患者也可應用，但不常規推薦。

3.2

靶向治療

目前NF-pNET常用靶向治療藥物包括依維莫司和舒尼替尼，前者是口服哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑製劑，後者為多靶點酪氨酸激酶抑製劑。一項Ⅲ期臨床試驗納入410例晚期pNET患者，其中76%為NF-pNET，其結果顯示：依維莫司可顯著改善晚期pNET患者預後，依維莫司組與對照組患者中位無進展生存時間分別為11.0個月和4.6個月。在舒尼替尼治療晚期NF-pNET患者的臨床試驗中也有相似結論，舒尼替尼組患者中位無進展生存時間顯著長於對照組。

3.3

全身化療

儘管目前可用於NF-pNET全身化療的藥物較多，但關於最佳藥物的選擇仍存在爭議。其中以鏈脲黴素或替莫唑胺為主的化療方案臨床效果較好。既往研究結果已證實：鏈脲黴素聯合5-氟尿嘧啶和(或)表阿黴素可使晚期G1～G2級NF-pNET患者獲益，治療反應率為39%～60%。替莫唑胺可單獨使用或與其他藥物聯用，其聯合卡培他濱可獲得61%～70%的治療反應率。此外，替莫唑胺聯合貝伐珠單克隆抗體的Ⅱ期臨床試驗結果也顯示出其較好的安全性和治療反應率。

3.4

肽受體放射性核素治療

肽受體放射性核素治療採用放射性核素標記的生長抑素類似物，適用於生長抑素受體顯像陽性患者。目前常用放射性核素為90Y和177Lu，對NF-pNET患者療效較好。一項回顧性研究納入112例NF-pNET患者，接受177Lu-奧曲肽治療患者中，4%獲得完全緩解，48%獲得部分緩解，中位無進展生存時間和中位總體生存時間分別達30個月和69個月。然而，關於肽受體放射性核素治療晚期NF-pNET的效果尚缺乏大規模前瞻性研究證實。因此，筆者建議：肽受體放射性核素治療應用於生長抑素類似物、靶向及化療藥物治療後。

4

結語

手術切除是根治NF-pNET的唯一途徑，手術併發症是影響治療決策的重要因素。對腫瘤直徑較小、病理學分級較低的NF-pNET患者，可予隨訪監測，但具體指征仍存在爭議。對不可切除NF-pNET，尚缺乏高質量臨床研究證據指導治療方案制訂。臨床醫師應積極開展多中心前瞻性臨床研究，較大胰腺中心應充分發揮多學科團隊協作診斷與治療優勢，嚴格把握手術指征，進一步規範偶發NF-pNET的診斷與治療，從而改善患者預後。

來源：消化科空間

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