《轉》訪首都醫科大學附屬北京地壇醫院副院長成軍教授：肝炎病毒與肝細胞之間相互作用的分子生物學機制

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在北京百邁客生物科技有限公司舉辦的第五屆全國功能基因組學高峰論壇上，轉化醫學網有幸採訪到首都醫科大學附屬北京地壇醫院副院長、主任醫師、博士生導師成軍教授，成軍教授在病毒性肝炎的防治方面有很高的建樹，我們有請他談談病毒性肝炎目前的防治情況。

問

什麼樣的人群更容易感染乙型肝炎病毒？什麼樣的人群更容易患乙型病毒性肝炎？

答

之前有人提出過，每種人群都具有基因的多態性，那麼是否有一部分人群對HBV病毒是易感的？其實，從目前國內的情況來看，最主要的是家族的聚集性，比如，一個母親是一個HBV病毒的感染者，那麼因為母嬰傳播，家族裡就會有乙型肝炎患者。母嬰傳播途徑的阻斷在以前做的還不夠好，那麼孕產婦所生的新生兒感染率的情況就會比較高。 HBV感染的家庭聚集性，並不是老百姓認知的乙型肝炎病毒是遺傳的，在醫學上認為遺傳，是指通過精子卵子，受精卵性細胞通過基因組傳下去的才稱為遺傳，乙型肝炎病毒顯然並不是通過這個途徑。

問

生活中我們應該注意以哪些方式預防乙肝的病毒感染？在我們生活當中,如果聽到有乙肝的患者，會比較害怕，不敢與他們接觸，這樣的做法是不是太過小心、矯枉過正了呢？

答

乙型肝炎病毒的傳播途徑主要有三種。

一、母嬰傳播，剛才我們已經提到了。被HBV感染的孕產婦，如果在圍產期沒有採取主動被動免疫，或者是在生產過程中保護不夠，就會容易感染新生兒。

二、血液途徑傳播，也就是輸血和血液製品。

三、侵襲性操作相關的途徑。比如說早期的紋身、修腳、牙科器械等等侵襲性的操作，如果消毒不嚴格，會造成病毒的傳播。

有一個有意思的例子我想分享給大家，國內的一個醫科大學，早年間做了一個很簡單的研究，在醫學生入學時會做體檢檢查乙肝病毒，但其結果並不告知輔導員。輔導員安排宿舍，那麼這些宿舍里一類是有HBV感染者的，一類是沒有的。五年過後，再一次體檢，比較這兩類宿舍的乙肝感染情況，發現這兩類宿舍的新發病例之間沒有差別，這個試驗也就回答了你的問題，在我們的日常的生活和工作中是不會被乙肝病毒傳播的。

問

您在病毒性肝炎的抗病毒治療方面有獨到的經驗，目前乙肝可以治癒嗎？主要的抗病毒的治療方法有哪些？

答

現在抗病毒治療發展非常快，乙型肝炎是一個可以治癒的疾病。但是從目前的情況來說，經過正規的抗病毒治療，只有少數的病人可以完全治癒或者叫臨床治癒，大部分的人還需要進行長期的抗病毒治療！

現階段抗病毒治療主要集中在兩大類的藥物上。

第一類是干擾素，這也是在美國歐洲還有WHO亞太的指南裡面特別推薦的。我們中國e抗原陽性的病人，也就是老百姓說的大三陽的患者佔百分之四十幾，通過干擾素的手段進行抗病毒治療，效果非常好。它的存在缺點是需要皮下注射，藥物不良反應明顯，比如發燒，掉頭髮，白細胞降低，骨髓抑制等等。

第二類是口服的抗病毒治療的藥物，拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、TAF等6種核苷和核苷酸類藥物。口服的抗病毒治療藥物給葯比較方便，一天口服一片，沒有什麼明顯的藥物不良反應。有資料顯示恩替卡韋、替諾福韋酯等的抗病毒治療，對乙肝肝硬化患者來說，平均治療周期是2.7年，肝癌的發生可以減少59%。

WHO提出2030年慢性乙型肝炎的診斷率和適合抗病毒治療患者的抗病毒治療率分別要到達到90%到80%，全世界55%的肝癌發生在我國，但現在我們的診斷率只有19%，抗病毒治療率只有11%，在未來的12年裡面，需要我們臨床醫生共同努力，使得更多的病人得到更準確和正確的治療，也希望患者能夠積極的就診，能夠配合醫生的指導堅持服藥，這樣我相信在可期的未來能夠顯著降低肝硬化，肝癌，還有肝功能失代償，讓病人活得更長活得更好。

問

不同的乙肝患者對於治療藥物干擾素的響應不同，有些患者可以完全響應，有些患者部分相應，還有一部分患者完全不響應。這裡主要的因素有哪些？在治療時，目前有沒有什麼指標可以預測乙肝患者對干擾素藥物的響應程度？

答

干擾素屬於免疫調節劑這一大類，它的療效與患者的免疫狀態和免疫調控機制有關係的，患者的免疫狀態和免疫調節機制決定最終的結果。

我們觀察到乙型肝炎病毒表面抗原的定量，和最終抗病毒治療的療效是密切相關的。當表面抗原在1500或者是更低的時候，使用干擾素抗病毒治療，表面抗原消失和血清轉換率比其他病人要高。

問

目前，有一些學者在細胞系模型中嘗試通過CRISPR-Cas9技術切除整合的HBV病毒DNA以及破壞cccDNA，以期達到完全治癒乙肝，對此您如何看待？這種方法有望應用於臨床嗎？

答

抗病毒治療藥物核苷類似物NUCs的靶點很清楚，就是抑制HBV DNA的聚合酶活性從而抑制HBV複製，這類治療稱為第一代治療方法。而像CRISPR-Cas9技術以及RNA干擾技術我們把它列為第二代治療方法，它能夠同時追求HBV DNA和表面抗原的消失，這是我們在乙肝抗病毒治療的歷史上，第一次有機會去追求表面抗原和HBV DNA的雙轉陰。

這個生物學技術發展的非常快，有一些臨床實驗表現出非常好的療效，但是乙肝病毒是非常複雜的，每一個具體的技術和藥物都很難單槍匹馬去馴服這個病毒，現階段還是需要聯合治療。

細胞核內乙肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA）是一種鬆弛環狀的雙鏈DNA分子，是HBV前基因組RNA複製的原始模板，只有清除了細胞核內的cccDNA才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態，這種治療方法也稱之為第三代治療方法。目前有希望的有兩條通路：一個是乙型肝炎病毒核心抗原聚合抑製劑，第二個途徑就是通過免疫，天然免疫是一個很重要的途徑，因為乙型病毒性肝炎還是屬於一個病原明確的一種傳染病，發病機制主要是免疫應答不足。目前有一種叫Toll 樣受體 7 或/和9激動劑（ 如GS-9620），可調控免疫清除cccDNA，現在做臨床前的還有人的實驗也有一些非常有意思的結果。

問

什麼是脂肪肝？脂肪肝與肝纖維化和肝細胞癌相關嗎？

答

脂肪性肝病是指由於各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變，是一種常見的肝臟病理改變。脂肪性肝病實際上是分為幾種類型，第一類是單純的脂肪肝，轉氨酶水平是正常的，肝臟活檢也沒有炎症，沒有炎性細胞浸潤。第二類是脂肪性肝炎，脂肪性肝炎的肝細胞有炎症的發生，受到炎症細胞的侵潤，肝細胞會破壞，轉氨酶水平升高並有組織的嚴重壞死。第三類是脂肪肝並發肝纖維化、肝硬化以及第四類的肝癌。

我們課題組曾經對北京做過一次流行病學調查，在北京連續工作半年以上的並有固定住所的北京人，脂肪肝的比例是31%，酒精肝的比例是4.1%，這個比例可以說是挺高的。在中國目前來說還是病毒性肝炎佔比比較多，現在丙型肝炎已經有非常好的口服藥，12個星期就可以治癒。

隨著時代的更替，年輕一代都打疫苗了，乙肝的發生就會快速下降。中國人現在富起來了，吃得多，胖的多。脂肪性肝病就是一個非常值得注意的事情。我們課題組在脂肪性肝病裡面有非常多的一些研究，目前發現一些新的基因，跟脂肪肝的形成有關係，循著這樣的通路也尋找到了一些新的化合物，能夠在老鼠身上治療脂肪肝。目前還是很前期的結果，我們希望將來有機會按照臨床前一期二期三期去推進，也希望我們能夠在脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌這個道路上做一點貢獻。

成軍，北京地壇醫院副院長、主任醫師、博士生導師。軍醫進修學院內科傳染病學專業博士生導師，軍事醫學科學院生物化學與分子生物學專業博士生導師，解放軍傳染病研究所副所長，基因治療研究中心主任，全軍病毒性肝炎防治研究重點實驗室主任，解放軍第302醫院感染四科副主任，病毒性肝炎治療研究首席專家。主要科研方向：肝炎病毒與肝細胞之間相互作用的分子生物學機制，肝炎病毒的特異性受體HBV DNA的整合及其後果，肝炎病毒蛋白結合的肝細胞蛋白，肝炎病毒反式激活的肝細胞的靶基因HBV DNA/HCV RNA-結合蛋白。曾獲2003年度北京市科技成果二等獎，2004年度北京市科技成果三等獎，2001年被評為軍醫進修學院先進教育工作者，丙型肝炎病毒核心蛋白結合蛋白新基因的發現，被評為2002年全國醫藥科技十大新聞，乙型肝炎病毒基因組新的開放讀碼框架的發現，被評為2003年全國醫藥科技十大新聞，乙型肝炎病毒基因組新的開放讀碼框架的發現，入選2003年度全國人大、全國政協會議科技文件。

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