醫學悖論：肥胖易患癌，為啥胖子的免疫治療效果卻又更好？

肥胖是公認的僅次於吸煙的第二大致癌因素。但是有時候醫生們卻發現，在對患者施用免疫治療強效抗癌藥時，相較於其他患者，體重超標患者的效果反而更好。

11 月 12 日，《自然醫學（Nature Medicine）》雜誌發表了一項最新研究，為這種肥胖與癌症之間的神奇現象找到了一種合理的解釋：肥胖會削弱免疫系統功能，增加 PD-1 表達，從而促進腫瘤的發生及進展，這個時候通過 PD-1 抑製劑進行抗癌治療時，自然會有一種腫瘤被明顯抑制的現象。

本來還以為能為肥胖找到一種「正名」的機會，原來都是假象。。。

不過，本次研究的論文作者，加利福尼亞大學戴維斯分校（UC Davis）的癌症免疫學家 William Murphy 表示，這一發現或許可以為「如何使癌症患者提高用藥效率」這一問題指明方向。

圖 | 肥胖肺癌中的 T 細胞（來源：DENNIS KUNKEL）

目前在腫瘤免疫治療藥物，最大名鼎鼎的就要數免疫檢查點抑製劑，其中 PD-1 抑製劑，就是通過阻斷 T 細胞表面 PD-1 蛋白與其主要受體 PD-L1 的結合，從而阻斷免疫抑制，激活免疫系統對腫瘤細胞的殺傷。

正常情況下，PD-1 的存在就是抑制免疫細胞的激活，以保持免疫系統的穩態。狡猾的癌細胞也利用了這一點，通過免疫檢查點來偽裝自己，以避免 T 細胞的識別和攻擊。

基於這一點，科學家們開發了各種能夠阻斷 PD-1 和 PD-L1 結合的靶向藥物，以解除正常的人體免疫抑制，從而實現 T 細胞對癌細胞的強效攻擊。這種免疫檢查點抑製劑療法，一經問世，就引起了巨大轟動，罹患無數「不治」癌症患者於水火，在黑色素瘤、肺癌等癌症患者中取得良好效果。

但是目前此類免疫治療藥物只對少數患者有效，《柳葉刀腫瘤學（Lancet Oncology）》今年（2018 年）年初的一項研究發現，PD-1 抑製劑似乎對肥胖患者更有效。

來自得克薩斯州休斯敦 MD Anderson 癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究人員發現，在給予 PD-1 抑製劑的 330 例晚期黑色素瘤患者中，男性和體重超標的患者平均壽命更長，達到了將近 27 個月，而體重指數（BMI）正常的患者則僅為 14 個月。

圖 | PD-1/PD-L1 抑製劑原理示意（圖片來源：Nature）

Murphy 團隊也在實驗室中驗證了這一臨床觀察。但是研究人員同時也發現，在接受治療之前肥胖小鼠的腫瘤生長更快。通過對肥胖小鼠、猴子和人的 T 細胞進行研究後，研究人員發現，這些動物的 T 細胞顯得十分「精疲力竭」，細胞增殖變得緩慢，並且已經停止產生刺激其他免疫系統輔助物的分泌蛋白。

此外，其 PD-1 水平也高於平均值。這就意味著肥胖是在「助紂為虐」，幫助癌細胞更加容易地抑制免疫細胞，從而使得癌細胞更肆意地生長。

此外，Murphy 研究團隊還發現，瘦素（脂肪細胞分泌的一種激素）可能觸發了 T 細胞上增加 PD-1 的信號通路，從而造成 PD-1 過量。肥胖的動物和人類產生瘦素的量更多，因為需要瘦素提示大腦：「我已經吃飽了」。

而瘦素在幫助癌細胞逃避 T 細胞免疫攻擊的同時，肥胖動物組織中豐富的葡萄糖和其他營養物質，更加滋養了腫瘤細胞的生長。

在這次發表的這項研究中，研究人員也找到 PD-1 過量的一個似是而非的好處：肥胖使小鼠體內 T 細胞對 PD-1 抑製劑產生更強烈的反應。一旦免疫治療藥物抑制了 PD-1，T 細胞就會重新開始行動。所以與正常體重的動物相比，體重超重的動物腫瘤治療效果也就更加明顯。

圖 | 增強人體免疫功能的免疫療法（圖片來源：fredhutch.org）

所以說，肥胖患者的腫瘤免疫治療效果更好這個反常的現象，並不能改變肥胖對健康的「毒害」這一事實。

就在同一天《自然免疫學（Nature Immunology）》上，研究團隊以另一種方式闡述了肥胖能夠削弱免疫系統攻擊腫瘤的能力，也就是說，肥胖的存在能夠阻礙自然殺傷細胞對異常細胞的識別和消滅。簡直是又多了一條罪行。

但是，正如開頭 Murphy 教授所說的那樣，這項研究的發現本身還是很有價值和意義的。研究人員也在嘗試模擬肥胖對抗癌治療效果的影響，比如通過人為提供瘦素或給正常體重患癌小鼠提供高脂飲食，以驗證和評估是否可以提高抗癌藥物效果。

同樣研究肥胖對刺激腫瘤生長的影響的鹽湖城猶他大學腫瘤免疫學家 Suzanne Ostrand-Rosenberg 就警告說，「這是一種平衡，非常謹慎的平衡。」

柳葉刀腫瘤學研究的主要作者、MD Anderson 黑色素瘤研究者 Jennifer McQuade 對此表示，「最終，我們需要綜合分析來明確 BMI、性別、年齡的各種影響，以及它們是如何相互作用的。」

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