視網膜中的細胞仍保留了古老的感光機制

細胞的許多性質有著古老的淵源。霍普金斯大學研究人員最近發現，小鼠視網膜中的感光細胞保留了一種古老的機制，而且它很可能也存在於人類的視網膜中。

圖 1：被染成紅色的 M4 型內在光敏視網膜神經節細胞（ipRGC）

圖片來源：Zheng Jiang, Ph.D., Johns Hopkins University School of Medicine

來源 John Hopkins Medicine

編譯 嚴冰冰

審校 阿金

編輯 戚譯引

約翰·霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins Medicine）研究人員發現，在現代小鼠的視網膜細胞中可能仍然存在一種十分古老的感光機制。

研究主導者游景威（King-Wai Yau）博士現任約翰·霍普金斯大學醫學院神經科學教授、並在威爾默眼科研究所任眼科教授，他表示：「演化生物學家曾提出過一個假說：在古老的生物體內，一個光感受器細胞（photoreceptor）可能同時擁有兩種獨立的光響應機制，經過漫長的演化，這兩種機制分別被納入到不同類型的細胞中。而我們的研究發現，現代哺乳動物體內可能仍存在一類同時擁有兩種感光機制的光感受器細胞。」這項研究以小鼠體內控制「非圖像形成」視覺的光敏細胞為研究對象，最終成果發表於 10 月 18 日的《細胞》（Cell）期刊上。

圖 2：人視網膜迴路示意圖。已知哺乳動物擁有三種光感受器細胞：視錐細胞（Cones）、視桿細胞（Rods）和內在光敏視網膜神經節細胞（ipRGC）。

圖片來源：Lucas, Robert J et al. 「Measuring and using light in the melanopsin age」 Trends in neurosciences vol. 37,1 (2013): 1-9.

游教授介紹：「人們往往會將視覺與『看見圖像』聯繫到一起，例如看見某人的臉。但其實，光還有其他的作用，例如強光會讓瞳孔收縮以限制視網膜所接收的光強度，或是在跨時區旅行中幫助人們克服時差反應。」

圖 3：ipRGC 及傳統 RGC（視網膜神經節細胞）相關的行為學功能

圖片來源：Schmidt, Tiffany M et al. 「Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions」 Trends in neurosciences vol. 34,11 (2011): 572-80.

游教授說，這種非圖像形成視覺由內在光敏視網膜神經節細胞所控制，它是神經節細胞的一類亞群，縮寫為 ipRGC。就像視錐細胞和視桿細胞一樣，ipRGC 也是一類光感受器細胞，它共有五種亞型（M1~M5），幾乎所有的哺乳動物視網膜組成中都有 ipRGC。

圖4：ipRGC 五種亞型的位置與投射示意圖。ipRGC 作為一類神經節細胞，位於視網膜的最裡層。

圖片來源：Schmidt, Tiffany M et al. 「Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions」 Trends in neurosciences vol. 34,11 (2011): 572-80.

為了理解 ipRGC 光響應過程中涉及的生化通路，游教授團隊首先想到利用其他光感受器細胞的解剖結構作為參考。大部分光感受器細胞按解剖結構和光響應方式可分為兩類：

（1）表面有纖毛（cilium）尾狀結構，利用細胞內的環核苷酸進行光響應；

（2）表面有微絨毛（microvilli）簇狀突起結構，利用磷脂酶 C 進行光響應。

目前，尚未發現這兩條感光通路同時存在於同一個光感受器細胞中。

相比之下，ipRGC 既沒有纖毛也沒有微絨毛，因此研究者無法依據解剖結構判斷它使用的光響應通路。而在 2011 年，游教授團隊研究發現，M1 型 ipRGC 使用磷脂酶 C 通路（論文鏈接）。

目前，游教授團隊主要關注 M2 型和 M4 型 ipRGC，研究這兩種亞型是否使用與 M1 型 ipRGC 相同的生化通路。研究人員利用基因工程技術改造小鼠，刪除了參與磷酯酶 C 通路的分子成分。如果 M2 型和 M4 型 ipRGC 也使用磷酯酶 C 通路的話，阻斷該通路就會阻礙細胞的光響應能力。

然而，不論科學家如何干擾磷酯酶 C 通路，M4 型 ipRGC 的光響應能力和水平都不受影響，而 M2 型 ipRGC 的響應水平則是控制組的一半左右。因此，M4 型 ipRGC 看起來幾乎不使用磷酯酶 C 通路，M2 型 ipRGC 可能部分使用該通路。

游教授實驗室的助理研究員姜崢（音，Zheng Jiang）博士表示，「這個發現促使我們去尋找這些 ipRGC 可能使用的其他通路。」據姜崢描述，後來他們發現了一種涉及 HCN 通道的生化通路。HCN 通道全稱「超極化激活和環核苷酸門控通道」（hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channel），也存在於哺乳動物的心臟細胞中，它就像一個起搏器，具有調節心律的功能。當這條通路被中斷時，M4 型 ipRGC 的內在光響應幾乎完全被阻斷，M2 型 ipRGC 被部分阻斷。因此，M2 型 ipRGC 既使用磷酯酶 C 通路，也使用新發現的 HCN 通道通路，而 M4 型 ipRGC 似乎只使用 HCN 通路。

圖 5：M1、M2 和 M4 型 ipRGC 的光傳導通路

圖片來源：Jiang Z, Yue WWS, Chen L, Sheng Y, Yau KW. 「Cyclic-Nucleotide- and

HCN-Channel-Mediated Phototransduction in Intrinsically Photosensitive Retinal

Ganglion Cells」 Cell. 2018 Oct 18;175(3):652-664.e12.

研究人員表示，M2 型 ipRGC 使用兩條生化通路進行光響應，這一發現暗示了一種原始的關聯性，讓我們的思路回到了演化生物學家提出的假設：對最早的光感受器細胞而言，單個細胞可能同時擁有兩種光響應機制。游教授認為，在人類的視網膜中很可能也存在這種現象。

約翰·霍普金斯大學醫學院的研究人員余穎思（Wendy W.S. Yue）、陳麓靜（Lujing Chen）、盛揚蕙（Yanghui Sheng）共同參與了這項研究。研究基金由美國國家衛生研究院（EY014596）、安東尼·查帕里瑪德視覺獎（António Champalimaud Vision Award）、NARSAD 青年科學家獎金和 HHMI 國際研究生獎學金共同提供。

論文信息

【標題】Cyclic-Nucleotide- and HCN-Channel-Mediated Phototransduction in Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells

【作者】Zheng Jiang，Wendy W.S. Yue ，Lujing Chen，Yanghui Sheng，King-Wai Yau

【期刊】Cell

【DOI】10.1016/j.cell.2018.08.055

【鏈接】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30270038

【摘要】Non-image-forming vision in mammals is mediated primarily by melanopsin-expressing, intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs). In mouse M1-ipRGCs, by far the best-studied subtype, melanopsin activates PLCβ4 (phospholipase C-β4) to open TRPC6,7 channels, mechanistically similar to phototransduction in fly rhabdomeric (microvillous) photoreceptors. We report here that, surprisingly, mouse M4-ipRGCs rely on a different and hitherto undescribed melanopsin-driven, ciliary phototransduction mechanism involving cyclic nucleotide as the second messenger and HCN channels rather than CNG channels as the ion channel for phototransduction. Even more surprisingly, within an individual mouse M2-ipRGC, this HCN-channel-dependent, ciliary phototransduction pathway operates in parallel with the TRPC6,7-dependent rhabdomeric pathway. These findings reveal a complex heterogeneity in phototransduction among ipRGCs and, more importantly, break a general dogma about segregation of the two phototransduction motifs, likely with strong evolutionary implications

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