功能性消化不良診治新進展

引言

中國健康成年人中（15~75歲），功能性消化不良患病率為 23.5%。功能性消化不良診治發展經歷了漫長的過程，近年來對其發病機制有很多研究，但臨床診療進展有限。臨床工作中，應當注意排除器質性、系統性和代謝性疾病引起的消化不良癥狀，對於有警報癥狀的患者儘早予以相應的檢查以明確診斷，並根據其不同的可能發病機制及亞型制定更有效、更有針對性的個體化診治方案。

功能性消化不良的定義

功能性消化不良（FD）是功能性胃腸病（FGIDs）的一種，是指起源於胃十二指腸區域的一個或一組癥狀，並且缺乏能解釋這些癥狀的任何器質性、系統性和代謝性疾病，以慢性、持續性、易反覆發作為其特點。在修訂後的羅馬IV診斷標準中，功能性胃腸病又被稱之為腸-腦互動異常1。我國2015年FD共識對消化不良的定義為：消化不良指位於上腹部的一個或一組癥狀，主要包括上腹部疼痛、上腹部燒灼感、餐後飽脹感及早飽，也包括上腹部脹氣、噯氣、噁心和嘔吐等。

功能性消化不良的分類和發病率

按照羅馬IV的分類標準，FD分為餐後不適綜合征（PDS）和上腹痛綜合征（EPS），PDS的主要癥狀是：

餐後飽脹不適（影響日常活動）；

早飽不適感（不能完成平常餐量的進食）。

EPS的主要癥狀是：

中上腹痛（影響日常活動）；

中上腹燒灼不適（影響日常活動）。

較之於羅馬III，羅馬IV更強調了癥狀對日常生活的影響。此外，在PDS診斷時，明確了癥狀發作的頻率，將「每周發作數次」調整為「每周至少3日」。

兩組患者之間癥狀可有重疊。多數專家認為上腹部脹氣在亞洲消化不良患者中十分常見，因此亞洲FD共識意見將上腹部脹氣也納入定義中2，我國2015年FD共識對消化不良的定義亦將上腹部脹氣納入定義。

一項根據羅馬IV標準針對北美和英國的流行病研究發現，普通人群中約10%從癥狀學上符合FD的診斷，其中餐後不適綜合徵佔61%，而上腹痛綜合征為18%，另有21%兩種亞型癥狀有重疊，這一部分患者所述軀體癥狀更為嚴重，生活質量受影響程度也更大1。

我國2015年FD共識指出「無警報癥狀的未經檢查的消化不良多數為FD」。警報癥狀指不明原因消瘦、進行性吞咽困難、反覆或持續性嘔吐、消化道出血、貧血、發熱等癥狀和有胃癌家族史或40歲以上新發的消化不良癥狀者3。

功能性消化不良的發病機制

FD的發病機制複雜，多種因素可能參與了FD的形成，包括胃排空延遲、胃容受性受損、胃和十二指腸對擴張和酸及管腔內刺激高敏感、Hp感染、十二指腸黏膜通透性改變及社會心理因素等。研究發現輕度慢性炎症，尤其是十二指腸炎症在FD中較常見，患者可有急性胃腸炎病史。十二指腸黏膜嗜酸細胞及肥大細胞浸潤可能在FD發病中起一定作用，FD中早飽這一癥狀，可能與十二指腸炎症病變的病理機制有關4。食物不耐受（食物抗原、乳糖不耐受、FODMAP飲食等）也在FD發病中扮演重要角色。羅馬Ⅳ專著中也新增了一章，專門闡述食物、腸道微生態對FGIDs的影響及其機制。

動力方面，FD患者往往出現近端胃適應性舒張功能受損，順應性下降, 致使餐後胃內食物分布異常，引起餐後飽脹、早飽等不適。胃腸運動受神經和體液兩方面因素的調節，除胃腸激素起重要作用外，神經遞質如多巴胺、乙醯膽鹼(ACh)等也發揮著重要作用。多巴胺D2受體與胃腸動力的關係最為密切，其興奮可抑制ACh的釋放，因此可通過拮抗D2受體相對增強ACh的興奮作用，從而促進胃腸動力；5-HT4受體通過激活腺苷酸環化酶使cAMP產生增多，開放電壓敏感性Ca2+通道，激發胃腸運動、感覺相關神經遞質釋放，影響胃腸動力和內臟感覺。對此機制的理解直接影響了FD治療方案的選擇及不同藥物的療效。

FD兩種亞型發病機制和病理生理學機制也有所不同。在PDS中觀察到十二指腸嗜酸性粒細胞增多、屏障功能受損和神經元信號傳導受損，這些現象在EPS中未觀察到，提示感染、食物抗原或微生物改變等在PDS患者中與癥狀發生的相關性5。也有研究提示PDS 與 EPS 在發病危險因素上有很多共同點，包括非甾體抗炎葯、焦慮、伴發 腸易激綜合征（IBS）等。而PDS的獨立相關因素包括Hp感染、睡眠障礙、抑鬱等。另外，中到重度的胃竇部萎縮和CagA陽性的Hp在PDS患者中更普遍6。

功能性消化不良的診斷

功能性消化不良的診斷是以癥狀為基礎，並通過上消化道內鏡等排除食管、胃、十二指腸的器質性疾病後得出的。羅馬IV仍沿用了羅馬III對FD的分類，即依據癥狀的分類（如前述）。

有由食物所誘發的特定癥狀對FD的診斷非常重要，因此可以通過進餐試驗來進行明確，例如進食固體食物觀察患者是否出現飽脹、脹氣等不適，也有研究發現與無FD者相比，FD患者更易在進食乳製品後出現不適7，並且發現這些自我彙報的癥狀往往在進食後15分鐘內即可發生。比較客觀地評估食物與FD關係的檢測為營養測試餐，即攝入標準劑量的標準腸內營養液後進行癥狀評分。但因為此方法複雜，在臨床不能推廣應用。

一般建議對有報警癥狀，如出現消瘦、消化道出血等情況時及時內鏡檢查，但研究發現臨床具備典型消化不良癥狀，但同時出現報警癥狀者較少。在我國，由於內鏡檢查費用相對低廉，開展較普及，我國上消化道惡性腫瘤發病率和Hp感染率又均明顯高於西方國家，因此建議對有消化不良癥狀的人群，尤其是有高危因素的患者進行胃鏡篩查以排除器質性疾病。此外對懷疑有胃輕癱的患者，除反覆進行胃排空試驗確定其胃排空功能（值得注意的是，25%FD患者本身也合併胃排空障礙），還需結合臨床病史等進一步鑒別診斷。

功能性消化不良的治療

功能性疾病雖為良性疾病，但往往嚴重影響患者生活質量。診斷一旦確定應及早干預。診斷依據充分並且分型較明確，對FD的治療很有幫助。功能性消化不良中，餐後PDS和EPS兩種亞型的治療策略各有偏重。

單純的飲食調整可以使患者的癥狀部分得到緩解，但癥狀往往呈波動性，而且目前也缺乏單獨以飲食治療控制FD的臨床依據。一些研究結果表明，抑酸藥物如質子泵抑製劑（PPI）可以有效改善FD總體癥狀，PPI目前已經成為EPS的一線治療藥物，然而PPI對緩解動力障礙型消化不良的癥狀無效。隨機對照試驗（RCT）表明慢性消化不良的患者可以從Hp根除中受益，對於Hp感染的消化不良患者進行Hp根除是最優成本效益的治療方法，然而，對不同類型的FD，Hp根除治療的效果尚不明確。但我國尚缺乏高質量的研究8,9。

促動力藥物總體療效顯著優於安慰劑，其研究和發展經歷了漫長的過程，種類包括多巴胺受體拮抗劑、血清素激動劑、阿片肽受體拮抗劑、膽鹼酯酶抑製劑、膽囊收縮素受體拮抗劑和胃動素受體激動劑等。根據作用機制可將其分為以下幾類：

多巴胺受體拮抗劑：包括甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等。甲氧氯普胺作用中樞及外周多巴胺受體，容易透過血腦屏障引起錐體外系反應，如肌肉震顫、抽搐等，不能大劑量、長期使用，目前該葯已較少作為促動力葯使用。多潘立酮相較甲氧氯普胺不易透過血腦屏障，較少引起錐體外系反應。據報道，甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利可引起男性乳房發育、泌乳，使用時需注意。

5-羥色胺（5-HT）受體激動劑：5-羥色胺參與到胃腸道自主神經支配的、特別是副交感神經系統的功能機制中已被認可。研究最多的是5-HT4 和5-HT3受體有關的藥物。5-HT4 受體激動劑藥物最多，如西沙必利、莫沙必利、替加色羅等,主要通過興奮腸肌間神經叢的節前和節後神經元的5-HT4受體，加強食管下段括約肌壓力，增加食管蠕動,胃腸道的蠕動收縮和近端結腸排空作用，因此這些藥物作用於食管下段和結腸上段，作用範圍更寬。但是西沙必利、替加色羅可引起QT間期延長，與紅霉素、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、氧氟沙星等藥物合用時可能引起嚴重的心律失常併發症，目前已經撤市。

胃動素受體激動劑：屬於胃動素受體激動劑的藥物有紅霉素，直接激動離體平滑肌的胃動素受體而使平滑肌收縮。

新上市的雙靶點作用促動力葯西尼必利，作用於多巴胺D2受體和5-HT4受體。研究證實其有助於胃排空，且對腸道有特殊選擇活性，其強度是傳統抗多巴胺強度的6至11倍。同時，西尼必利可提升食管下段括約肌的彈性。在改善FD癥狀方面，西尼必利的療效顯著優於甲氧氯普胺，56%~82%受治患者的消化不良癥狀也因西尼必利得到改善，對於緩解餐後飽脹、腹痛均有統計學意義。在我國一項針對383例輕中度餐後不適綜合征患者的多中心RCT研究中，也發現西尼必利總體癥狀改善率顯著優於多潘立酮（符合方案集），達到92.94%，對早飽、脹氣、餐後飽脹、噯氣等癥狀的緩解顯著優於多潘立酮或呈優效趨勢，安全性更好。另有大量臨床證據以及使用經驗證實其錐體外系及心臟安全性。西尼必利的特殊藥理特性，以及其基於血清素的作用機制從而促進胃腸道運動的效能，為治療消化不良及紊亂開闢了新的可能10。

FD患者常合併精神心理障礙，易出現抑鬱、焦慮，並影響睡眠質量。而精神心理異常也可能會加重患者的胃腸道癥狀，並可能影響治療方案和療效。研究發現服用抗抑鬱葯的受訪者功能性消化不良的風險明顯較低，尤其是餐後不適綜合征的風險顯著降低9。

專家點評

本文結合最近頒布的羅馬IV標準和最新的臨床及基礎研究對功能性消化不良（FD）的定義、分類、發病機制及診斷進行了良好的闡述，此外，本文根據FD不同亞型的機制及特徵分析並總結了針對性的治療藥物及策略，同時關注了精神心理障礙治療在FD治療中的重要性。

參考文獻

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10. Yiqi D, Tun S, Xinmiao S, et al. Efficacy and Safety of Cinitapride in the Treatment of Mild to Moderate Postprandial Distress Syndrome–predominant Functional Dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2014; 48:328–335.

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