他們發現的這條造血幹細胞「回家路」，有望成為提高骨髓移植成功率的關鍵

撰文 | 丁佳

來源 | 科學網（ID：sciencenet-cas）

一根魔法棒，一個旅行箱，英國魔法師紐特·斯卡曼德在全世界尋找神奇動物的下落。在「麻瓜」世界，有一幫科學家鑽進了斑馬魚的體內，他們利用活體免疫熒游標記、遺傳調控和圖形重構計算等「魔法」，追蹤到了生物體內「最神奇細胞」的行蹤。

中國科學院上海營養與健康研究院研究員潘巍峻帶領其研究團隊，在國際上首次高清晰解析了體內造血幹細胞歸巢的完整動態過程，該研究成果於北京時間11月20日凌晨在《自然》（Nature）雜誌在線發表。

潘巍峻等人在觀察斑馬魚。中科院上海營養與健康研究院、中科院科技攝影聯盟供圖

白血病終結者

血常規是人們體檢中的必選項，人體血液中包含紅細胞、白細胞、血小板等各個類型的細胞，他們形態各異、各司其職，而這些血液細胞都有著一個共同的來源——造血幹細胞。

造血幹細胞具有自我更新能力，具有分化成為血液中各類細胞的潛能。因此，它可以被用於血液、免疫和腫瘤等疾病的治療中。

例如白血病，大部分發病原因就是人體的造血機能出現了問題。醫生通過骨髓移植或造血幹細胞移植，在臨床上已經挽救了成千上萬的生命。

「造血幹細胞是最早應用於臨床治療的一種幹細胞。」中科院分子細胞卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所研究員景乃禾說，隨著幹細胞移植技術的不斷發展，白血病現在已經不再是人人談虎色變的「血癌」了。

可是，造血幹細胞發揮作用需要有一個前提，那就是「歸巢」。

幹細胞在循環系統中遊走，尋找其最適宜的微環境，而只有找到了這個「家」，幹細胞才能進行自我更新和分化，發揮其應有的功能。

「造血幹細胞歸巢是它與生俱來的一種『本能』。」潘巍峻說，這就像出生在沙灘上的小海龜，它們出殼以後就知道要回到大海去，造血幹細胞天生就知道，自己需要回到造血組織中去。

自帶「GPS」的造血幹細胞似乎總能找到自己溫馨的小窩，可是人類要研究它們，卻並不容易。

追蹤幹細胞

造血幹細胞歸巢的概念由來已久，但由於這種生命過程的時空跨度非常大，觀察手段十分有限。

雖在過去幾十年的研究中，科學家對歸巢的細胞和分子基礎進行了一定探索，但歸巢在體內生理情況下究竟如何發生，一系列關鍵科學問題仍撲朔迷離，嚴重製約了臨床造血幹細胞移植等相關技術的發展。

「顯微鏡的問題是只能『顯微』，但生物體的生命過程是個宏觀現象。」潘巍峻覺得，他們需要先從研究方法上著手。

這就好比上海的人民廣場堵車，但不是在人民廣場上架兩台攝像頭就能解決的，而是要利用衛星等手段，對周邊的交通狀況進行連續的監測，有了宏觀的數據後，再聚焦在堵車的重點區域，研究對策。

為攻克這一科技難題，潘巍峻帶領團隊歷時6年，在優化活體成像技術的基礎上，進一步整合活體免疫熒游標記、遺傳調控和圖形重構計算等方法，首創了一套全新的可以完整解析體內造血幹細胞歸巢全過程的研究體系。

研究人員在國際上率先採用可變色熒光蛋白建立了造血幹細胞標記系統，在高解析度共聚焦熒光顯微鏡下，建立了造血幹細胞長時程活體觀察追蹤方案，從宏觀到微觀，生動地呈現了新生造血幹細胞歸巢的全過程。

這一由中國科學家獨立完成的原創性科學發現，也開啟了國際上造血幹細胞領域的在體長時程、高分辨研究新時代。

「這位幹細胞，請在這裡停車」

經過對大規模長時程活體成像的統計分析，研究人員發現，生物體內存在著一些造血幹細胞歸巢的「熱點區域」，其中有一些獨特的微血管結構，它們就是造血幹細胞的「家」。

這些微血管就像是高速公路旁邊的加油站或者停留區，其空間非常狹小，基本上跟造血幹細胞尺寸差不多。造血幹細胞進去之後，可以進一步進行增殖分化等生理過程。

造血幹細胞歸巢停留「熱點區域」的三維重構模型（紅色代表造血幹細胞，藍色代表動脈，綠色代表靜脈）。

但是，造血幹細胞自己是不認識「家門」的，它們還需要一個幫手。

「在研究過程中，我們意外地發現了一種全新的微環境細胞，我們把它叫做『先導細胞』。」潘巍峻說。

這類細胞是一種之前未被定義過的巨噬細胞新亞型，它們在歸巢「熱點區域」附近「巡邏」，發現有經過的造血幹細胞，就會將其引入特定的血管結構中，從而實現造血幹細胞的歸巢。

2015年，國外有一個領域權威專家組成的團隊在《細胞》雜誌上發表了一篇論文，他們發現造血幹細胞是通過一種類似「包湯圓」的方式實現歸巢，在領域內引起了轟動。

然而潘巍峻等人進一步研究發現，上述方式其實只佔到造血幹細胞歸巢事件的四分之一，而大部分的歸巢，還是通過「引導員」的幫助發生在靜脈微血管結構中。

「現有的造血幹細胞移植往往需要輸進入幾千萬到上億個細胞，但真正起作用的可能就幾十個到幾百個，就是因為不知道移植進去之後能不能歸巢。」景乃禾說，「有了這項成果，人們掌握了歸巢的過程，將來就有可能去精確地調控造血幹細胞歸巢微環境，大大減少移植所需要的幹細胞數量，節約大量的醫療成本。」

《自然》期刊高級編輯Natalie Le Bot評價稱，中科院科學家完成這項出色的工作依賴於中國對基礎研究的長期投入，這一研究結果有望成為將來提高骨髓移植成功率的關鍵。

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