解螺旋：解密核糖體，諾獎獲得者的秘密競賽

蕭自如 解螺旋 10月27日

轉載自：解螺旋·臨床醫生科研成長平台

1968年，分子生物學家James Watson出版了關於DNA結構發現的回憶錄《雙螺旋》(the Double Helix)，讓保守的科學傳記界為之振奮！它前所未有的風格同樣震驚和愉悅了讀者，並改變了很多人對科學的看法。一場勝利者獲得諾貝爾獎而失敗者一無所得的科學競賽就此拉開序幕。

而50年後，結構生物學家、諾貝爾獎得主、英國皇家學會主席Venki Ramakrishnan向我們娓娓道來自己關於核糖體研究的馬拉松故事。他從一開始就意識到，儘管今天大多數人至少有一個模糊的概念：DNA是基因信息的載體，核糖體卻幾乎沒有記錄。

然而，如果沒有核糖體，我們所認識的生命就不會進化。每一個活細胞都包含著數以百萬計的這些複雜結構，每一個都由一個大大小小的亞基組成，包含了幾十種蛋白質和長長的RNA鏈。它們本身就是蛋白質工廠，每個核糖體沿著信使RNA分子工作，讀取DNA編碼的遺傳指令副本。在此指導下，核糖體組裝蛋白質鏈，然後漂浮起來，完成構建和運行身體的工作。

1978年，Ramakrishnan開始研究核糖體時就已經明白這一點，但正如他所寫道：「我們卻不知道它究竟是如何完成製造蛋白質的複雜步驟，一個都不知道。」核糖體的研究競賽重新被定義為一個複雜的機器，許多工作部件還需解密。

其實，出生於印度的Ramakrishnan原本學習的是物理學，1971年他在雅典攻讀研究生學位，提交論文時驚人地轉向了生物學。在這個他一無所知的領域，他僅憑藉生物學家Peter Moore與人合著的《科學美國人》(Scientific American)的一篇文章，就選擇了核糖體為研究對象。

在《基因機器：解密核糖體》（Gene Machine: The Race to Decipher the Secrets of the Ribosome）一書中，他也深思熟慮地將自己的研究軌跡嵌入了一種更廣泛的思考之中：科學家應該如何做選擇和決定？這些決定導致什麼樣的成功或失敗？如何努力解決複雜的科學問題？

事實證明，Ramakrishnan的抉擇是正確的。沒過幾年，他就踏上了創業之路，來到了耶魯大學摩爾實驗室做博士後研究。理解核糖體的唯一方法是在單個原子的解析度下解決它的三維結構。Ramakrishnan在x射線結晶學方面重新接受訓練，這是結構生物學家的首選技術。

在這方面，結構生物學家們面臨著幾乎不可能的挑戰，包括使鬆軟不規則的蛋白質形成晶體，並用x射線轟擊；從結構解體前的輻照晶體中獲得衍射圖樣；解決一直存在的「相位問題」，即x射線波峰與波谷強度相同所引起的衍射圖樣的不確定性。最終，軟體會以足夠高的解析度生成電子密度圖，來「看到」單個原子。

對於大而複雜的核糖體，不同國家的許多研究團隊先後或同時研究了這些問題。「科學家之間的合作或競爭取決於他們自身的利益。」Ramakrishnan說，「競爭可以有利於科學，即使對科學家來說不是那麼好。」

到1995年，世界上有四個小組在激烈競爭中，其他幾個小組提供關鍵技術來改進結晶或定位原子。核糖體領域公認的創始人是以色列晶體學家Ada Yonath，也是後來與Ramakrishnan共享諾貝爾獎的科學家之一。她和同事在1980年發表了第一個成功的核糖體亞基的結晶。Ramakrishnan後來也寫道，核糖體是不同的，而事實是，多年來並沒有在實際結構上取得明顯的進展。

1999年，Ramakrishnan搬到了結構生物學的聖地，英國劍橋的分子生物學醫學研究理事會實驗室，這個實驗室的科學家已經獲得了七項諾貝爾獎。該機構目前已擁有11個成員國，超過了一些科學上先進的國家。Ramakrishnan專註於核糖體中較小的亞基，它在較大的亞基組裝蛋白質之前解碼mRNA。

到2000年，他和他的同事們已經解決了它的結構問題，並與耶魯大學的Thomas Steitz團隊並駕齊驅，Ramakrishnan不再是從前的門外漢，他被推到了聚光燈下。

2009年，時機確實到來了，核糖體研究的諾貝爾獎正在公開討論中。該獎項的潛在競選者多達六人，但只能通過三種方式進行分配。James Watson曾兩次告訴Ramakrishnan，他不介意不在三人之列。最終，Ada Yonath、Ramakrishnan和Thomas Steitz共同獲得了當年的諾貝爾化學獎。

當然，Ramakrishnan的《基因機器》中描述的工作更為真實激烈，為我們展示了一個人性化的科學界，充滿了勤奮工作和卓越的洞察力，生物學家走向諾貝爾獎的途徑。破譯核糖體結構的競賽，在我們面前生動展開。在他的敘述中，科學變成了一部有好有壞角色的戲劇，競爭和合作似乎是不可分割的，而這也就是客觀的科學世界。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/d41586-018-06138-1

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