幽門螺桿菌根除治療能否影響胃腸微生態平衡

引言

人類健康離不開寄居在人體表面或內部的微生物群（Microbiota）與宿主之間的平衡，口腔、皮膚、肺臟、泌尿生殖道和胃腸道等都擁有自己獨特的微生物群落，它們與宿主相互作用、互相依賴、共同進化，形成動態穩定的微生態系統（Microecosystem），其中胃腸道是目前研究最多、包含微生物最複雜、功能最強大的微生態系統。胃腸微生態平衡胃腸微生態平衡在消化、吸收、代謝、免疫以及抑制病原菌定植等過程中起重要作用，而其結構或功能的紊亂可導致多種疾病發生。作為胃內研究最多的微生物，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）可導致胃黏膜的持續性損害，與慢性胃炎、消化道潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及胃癌等多種胃腸道疾病有關，目前全球已達成共識，應給予Hp感染者根除治療，除非有抗衡因素的考慮。在最新的關於Hp感染處理的Masstricht V共識中，Hp與胃腸微生物群的關係單獨加以討論，並得出 10 條相關陳述。由於根除 Hp 的抗生素均為口服給葯，消化道藥物濃度大，聯用的質子泵抑製劑（proton pump inhibitor，PPI）提高了胃內的pH值，改變了胃內酸性環境，Hp根除治療是否會導致胃腸道微生態的失衡並帶來失衡相關後果呢？這是一個日益受到臨床醫生和患者共同關注的問題。

01 Hp感染對胃腸道微生態的影響

由於胃酸的存在，胃曾被認為是個「無菌」的器官，直到Hp被發現，人們才真正開始關心胃內微生物群，並且發現 Hp並非胃內唯一的寄居微生物；近幾年隨著高通量測序技術和宏基因組學的發展和運用，越來越多的胃內微生物被鑒定，絕大部分是細菌。健康人胃內細菌有上百種之多，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門等，最常見的種屬是鏈球菌屬；而Hp感染者的胃內微生物多樣性明顯減低，主要以Hp所在的變形菌門為主，佔90%以上。萎縮性胃炎患者的胃內主導菌群從普雷沃菌向鏈球菌遷移；胃癌患者胃內各種鏈球菌屬細菌明顯佔主導地位，其次是乳桿菌、韋榮菌和普雷沃菌；通過微生物組學技術比較胃炎、腸化和胃癌患者的胃內菌群組成，發現儘管不同的檢測方法顯示具體的差異菌屬不一致，但胃癌患者胃內微生物組成明顯不同於胃炎及腸化患者。動物實驗顯示，如果胃內沒有共生菌群，Hp感染後的INS-GAS小鼠胃黏膜炎性損傷明顯減低，進展為上皮內瘤變的時間明顯延長；以上結果提示，除Hp，其他細菌亦參與了胃內病變的發生，Hp與非Hp細菌可能協同促進了胃內炎症乃至瘤變的發生髮展，但Hp如何影響胃微生物群尚不明確。

Hp感染對腸道微生物群是否有影響？已知Hp感染者糞便中可分離出Hp，提示其作為腸道上游的細菌，極有可能與腸道微生物群產生交互作用。有研究表明 Hp感染後腸道內腸桿菌、梭菌、韋榮球菌數量均有所下降，乳桿菌屬（主要是嗜酸乳桿菌）數量則可增加。因多數關於腸道微生物群的研究來自糞便標本，其結果的改變很難判定是來自於上游的胃還是下游的腸道，更多關於Hp與腸道微生物互相作用的證據應該來自於Hp感染者根除前後腸道菌群發生的變化。

02 Hp根除對胃腸道微生態的影響

國內外共識早已達成一致，Hp感染可導致胃黏膜的持續性損害，與慢性胃炎、消化道潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等多種胃腸道疾病相關，應給予Hp感染者根除治療；目前推薦的治療方案為PPIs+鉍劑+2種抗生素組成的四聯療法，除非有抗衡因素的考慮。30餘年來，一方面大量臨床研究證明根除Hp有益於修復損傷胃黏膜、改善消化不良癥狀、促進消化性潰瘍癒合，並降低持續胃黏膜炎性反應進展至胃惡性病變的風險；另一方面Hp根除治療可能出現一系列胃腸功能不適的副作用，根除治療是否會對胃腸道微生物群產生影響？這種影響是長期的還是暫時的？這些問題的正確解答是幫助我們做出合理的臨床決策的前提。

Hp根除治療成功的關鍵是PPIs的抑酸作用與抗生素的殺菌作用。PPIs強大的抑酸作用不僅降低了胃酸對外源性細菌的清除，削弱了自身的天然胃酸屏障，同時使得機體消化能力減弱，高分子營養物質未經充分消化吸收進入腸道後可能促進某些病原菌生長，對菌群結構產生影響；PPIs 也會降低胃內黏液濃度，延長胃的排空時間，引發小腸細菌過度生長以及艱難梭菌感染等腸道微生態失衡相關併發症。國內外多項研究顯示長期使用PPIs導致結腸菌群結構變化，主要表現為梭菌屬減少，腸球菌屬及鏈球菌屬增加，是促進艱難梭菌感染和複發的重要危險因素。但國內此類報道甚少，除研究進展滯後外，可能與中國人更豐富的腸道菌群多樣性降低了艱難梭菌感染風險有關。

根除方案中另一類不可或缺的藥物是抗生素，包括阿莫西林、克拉黴素、甲硝唑等，常規方案至少是2種抗生素的聯用。抗生素的廣泛應用使腸道中抗菌藥物敏感菌株逐步減少，耐葯菌株逐步增加，耐葯菌大量繁殖，各種細菌數量和比例發生失衡。近期一項納入1135名研究對象的深度測序結果表明，抗生素可以顯著改變腸道微生物組的結構、功能及多樣性。奧美拉唑聯合甲硝唑、阿莫西林或者克拉黴素方案常導致耐藥性鏈球菌屬、葡萄菌屬、腸球菌屬、腸桿菌科以及擬桿菌屬比例的增加。標準三聯療法可使大多數患者腸道內條件致病菌如大腸埃希菌、志賀菌以及肺炎克雷伯菌等比例上升，並取代正常菌群而成為優勢菌群。這種失衡的微生態環境可能是部分患者出現腹瀉、腹脹以及噁心等不適的主要原因。有學者以PPIs聯合克拉黴素、甲硝唑方案進行Hp根除治療，並分析治療前後口腔和下消化道菌群組成，發現治療1周後兩個部位的細菌多樣性均降低，放線菌門數量明顯減少，儘管菌群在短期內可以恢復到治療前水平，但始終處於「易激惹」的狀態，完全恢復至治療前水平最長所需時間可達4年。所以Masstricht V共識指出：為避免長期臨床後果，胃腸道微生物群不成熟或不穩定者根除Hp治療需謹慎；根除Hp所用的抗菌藥物可使腸道微生物群中部分細菌產生選擇性耐葯，但未發現來自中國人群的報道；根除Hp對胃腸道微生物群存在短期影響，長期影響還需要更多的研究才能闡明。

03 益生菌對Hp根除的輔助作用

胃腸微生態系統龐大而複雜，影響因素眾多，關於胃腸微生態與Hp感染及根除前後變化的研究尚未涉及人種、生活環境、根除藥物的種類和療程、給藥方式等因素，研究間缺乏同質性，目前難以得出明確的一致的結論。但正是基於Hp與胃腸微生物群之間存在互作的考量，很多研究人員一直在不斷嘗試改善Hp根除方案，以降低根除治療的副作用、提高根除效能。益生菌在Hp根除治療中的作用備受關注，多項基於隨機對照試驗的薈萃分析顯示，益生菌作為Hp常規根除治療的輔助用藥，可以降低根除治療中的不良反應，但是否能提高根除率存在一定分歧。益生菌可能通過提高消化道內其他有益菌的數量和活性、抑制Hp在胃黏膜上皮的定植和生長、降低Hp感染後的炎症及免疫反應等作用促進Hp根除。但不同益生菌菌株、不同劑量和不同使用療程都可能對研究結果產生影響，將這些隨機對照試驗研究合併在一起分析可能會對結果產生誤判，因此Masstricht Ⅴ共識和我國最新出台的第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告均指出，益生菌提高Hp根除率，更多的可能是因為降低了根除治療中的副作用而間接提高了依從性，而非直接對抗Hp。未來尚需要更多設計嚴格的臨床研究來證實益生菌在Hp根除治療中的作用。

文獻來源：陳燁. 幽門螺桿菌根除治療能否影響胃腸微生態平衡. 疾病監測. 2018. 33( 4): 283-284.

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