【日本iPS細胞研究報告(十四)】慶應大學篇：申請脊髓損傷修復臨床實驗

2018年11月13日，慶應大學再生醫學審查委員會討論並通過了該校研究團隊提交的關於利用iPS細胞 (人工誘導多功能幹細胞) 誘導成的神經幹細胞 (Neural stem cells,NSCs) 移植到嚴重脊髓損傷患者的臨床研究申請(圖1)。研究團隊已向日本厚生勞動省提請審議，一旦監管部門批准，來年夏天即可正式開始臨床試驗。

圖1 脊髓損傷iPS細胞修復臨床試驗圖解 (圖：《朝日新聞》)

本次臨床試驗，也將是繼理化研究所針對滲出性(新生血管性)年齡相關性黃斑變性疾病 (目前已對6名患者實施了手術)、大阪大學瞄向心力衰竭、以及京都大學推進帕金森氏症和再生障礙性貧血之後，iPS細胞在臨床應用上的又一重大里程碑事件。

據世界衛生組織統計數據，全世界每年約有25萬-50萬人會出現脊髓損傷 (Spinal Cord Injury, SCI)，90%以上是由交通事故、跌傷或暴力等創傷造成。除了暫時性的脊髓震蕩(脊髓休克)和可通過手術快速恢復的脊髓受壓，通常脊髓損傷主要分為兩大類：脊髓全橫斷 (完全性斷裂) 及脊髓挫傷 (不完全性)，其中挫傷的脊髓中尚有神經纖維上下貫通。輕者行動不便、頭疼難忍，重者半身不遂、全身癱瘓、喪失生育能力和大小便失禁等。中國科學院鞠躬院士曾強調道：「由於脊髓受損傷的發生率高，而且傷者多為青壯年，其預期生命年限與常人相仿，故對傷者及其家屬造成了長期的痛苦，也是社會的沉重負擔。」

據推算，日本國內大概有20萬脊髓損傷患者以上，每年約有5000名新增患者。目前損傷部位尚沒有能夠完全修復的療法，僅有選擇不多的一些輔助性治療(圖2)。

圖2 硬膜外刺激輔助治療 (圖：Epidural Stimulation)

本次臨床試驗由生理學岡野榮之教授和整形外科中村雅也教授等牽頭。首先將京都大學提供的iPS細胞誘導分化出神經干/祖細胞，然後將大約200萬個體外培養的細胞注入脊髓損傷部位，以希望重建大腦指令傳遞和反饋的神經通路，恢復知覺和運動機能(圖3)。

圖3 脊髓損傷iPS修複流程示意圖 (圖：《每日新聞》)

本次臨床欲招募4名喪失運動和感覺機能的完全癱瘓成年病患，脊髓損傷發生在2-4周以內。會採用抑製劑來控制異體iPS細胞可能帶來的排斥反應。為防止被移植細胞形成腫塊，移植手術後會進行為期半年的康復治療和持續一年的觀察，來確認治療的安全性和效果。確認療效和安全性後，將來再推向損傷時間過長的慢性患者。

岡野教授的團隊從1998年就開始著手將ES細胞 (胚胎幹細胞) 用於脊髓損傷患者康復的研究；2010年，研究團隊對脊髓損傷的狨猴 (Marmosets) (圖4)實施了類似的手術，移植入人源iPS細胞誘導分化的神經祖細胞後，成功恢復了步行能力。

圖4 狨猴的一種 (圖：AsiaPix/Getty)

2010年時，美國研究團隊利用ES細胞進行了世界上首例臨床試驗；日本札幌醫科大學等則正在嘗試利用間充質幹細胞來達到治療目的。本次採用iPS細胞進行臨床試驗尚屬世界首次。

科學期刊《細胞》在2018年7月19日發表的一篇研究報道，美國波士頓大學兒童醫院的研究團隊將已知可改變神經元興奮性且能透過血腦屏障的 CLP290 藥物對脊髓挫傷的實驗小鼠進行腹腔注射治療後，80%恢復了行走能力。瑞士洛桑聯邦理工學院2018年11月1日在《自然》雜誌上發表研究稱，通過在脊髓損傷患者的脊髓中包埋電極成功改善了患者的行走機能(圖5)。上述化學藥物或物理電擊療法配合本次臨床試驗的幹細胞移植再生醫療，極有可能給全球數百萬脊髓損傷患者帶來一個充滿驚喜的明天。

圖5 電極包埋法治療脊髓損傷示意圖 (圖：《朝日新聞》)

供稿 宋傑（東京大學博士）
編輯修改 客觀日本編輯部

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