阿茲海默病的真正元兇繞了一圈還是它？

　　來源：學術經緯

　　在最新上線的一批《自然》論文里，重磅研究層出不窮。昨天，我們報道了口服甘露糖可以有效抑制腫瘤生長。在今天的故事裡，學術經緯將給大家介紹一項關於阿茲海默病的突破性發現。一些科學家認為，這是近年來分子生物學領域最重要的發現之一，堪稱里程碑。

　　說到阿茲海默病，我們的讀者朋友想必都不陌生。早在100多年前，人們就已經發現了這種疾病。但直到現在，科學家們依然沒有開發出任何一款能有效預防或治療這種疾病的新葯。近年來，一系列臨床試驗的失利甚至讓科學家們開始反思，過去幾十年里花了大量時間精力研究的β澱粉樣蛋白，究竟是不是真正的病因。可以說在阿茲海默病的研究中，人類還依然在黑暗中不斷摸索，尋找方向。

　　有趣的是，在這篇《自然》論文中，科學家們找到了支持「β澱粉樣蛋白假說」的有力證據，這對醫藥行業是一個好消息。如果這一假說最終得到證實，那我們過去幾十年來的努力，可以說並沒有白費。

▲本研究的負責人是知名神經科學家Jerold Chun教授（圖片來源：桑福德-伯納姆醫學研究所）

　　這項研究的出發點是「體細胞重組」（somatic recombination）。這是指一些細胞會把自己的DNA進行打亂和重排，就好像是撲克洗牌一樣。在免疫系統里，B細胞正是利用這一機制，產生了數萬億計的抗體，對抗病原。

　　先前，科學家們猜測神經元也有體細胞重組的現象。這是因為在大腦里，神經元之間看起來都差異極大，基因測序結果也比較多樣化。會不會在神經元的內部，DNA也發生了重排？

　　為了檢驗這個想法，來自美國桑福德-伯納姆醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的知名神經科學家Jerold Chun教授領銜的一支研究團隊利用一種新型測序技術，對志願者捐獻的大腦進行了分析。其中，7個大腦來自罹患阿茲海默病的患者，6個大腦來自健康的老人。

▲研究人員利用新型測序技術尋找APP基因里的變異（圖片來源：參考資料[1]）

　　具體來講，他們關注的是編碼澱粉樣蛋白前體的APP基因，它也是阿茲海默病的關鍵基因。之前，這支團隊發現神經元里的APP基因拷貝數會出現變化，理論上講會增加體細胞重組的概率。那麼在神經元里，APP基因會不會真的出現重排呢？

　　結果令人驚訝！APP基因不但會出現重排，相關的變異還真不少。在神經元里，科學家們找到的APP基因變異不是十多種，也不是百來種，而是數千種！

　　而且這些變異的種類極為豐富。在某些變異中，APP基因只出現了單鹼基的變化；而在另一些變異里，APP基因丟掉了其中的大段DNA，再把剩下的部分連在一起……

▲本研究找到了數千個APP基因變異，其中一些僅出現在患者中（圖片來源：參考資料[1]）

　　令人振奮的是，雖然阿茲海默病患者和普通健康人體內都帶有這些變異，但阿茲海默病患者的變異數要比後者高出6倍！更關鍵的是，在患者大腦中的APP基因變異體中，11個單核苷酸突變與家族性阿茲海默病中的已知突變相同。而健康人大腦里則沒有這些突變。

　　「如果我們把DNA看成細胞的語言，那麼在神經元里，單單一個詞就會產生好幾千個過去沒見過的新詞，」Jerold Chun教授解釋說：「這有點像在正常的語言中嵌入密碼。雖然健康大腦中也會用這種密碼，但在阿茲海默病患者大腦中，這些密碼被擾亂了。」

▲阿茲海默病患者的大腦（右）會出現明顯萎縮（圖片來源：CNX OpenStax [CC BY 4.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by/4.0）]， via Wikimedia Commons）

　　那這些變異是哪裡來的？科學家們發現，這些APP基因變異，是通過「逆轉錄」過程，重新插回到原來的基因組，導致DNA序列發生永久改變。在這個重組過程中，細胞需要用到「逆轉錄酶」。有趣的是，這也是艾滋病病毒（HIV）在感染細胞時的得力助手。或許有一天，我們能用治療HIV感染的抗逆轉錄療法來治療阿茲海默病。

　　「我們的研究發現，為臨床使用HIV抗逆轉錄病毒療法治療阿茲海默病提供了科學依據，對於那些高風險人群，比如具有罕見家族性阿茲海默病的人群，可能也是很有意義的。」 Jerold Chun教授補充道。

　　總結來看，這項研究發現了大腦神經元里的「體細胞重組」現象，並指出這會在阿茲海默病關鍵基因APP里，帶來數千個變異。這些變異可能帶來預料外的毒性，這從一定程度上可以解釋為何過去的臨床試驗均以失敗告終。接下來，研究人員們呼籲對這個重磅發現進行重複，並對更多大腦區域進行評估，尋找有效治療神經退行性疾病的方法。

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