為研究阿爾茲海默症，科學家們在「定製」下一代實驗鼠

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小鼠並不會自然地患上阿爾茲海默症。圖片來源： The Jackson Laboratory

各大製藥公司已花費了數十億美元尋找逆轉或延緩阿爾茲海默症的治療方法，然而卻徒勞無功。一些研究人員認為，取得進展的最好方法是建立更好的動物模型。一些研究團隊已經在開發一種能更好地模擬這種吞噬人類大腦疾病的小鼠。

美國國立衛生研究院(NIH)、英國痴呆症研究所和Jackson實驗室(JAX，世界上最大的實驗鼠供應商）正在嘗試對更複雜的嚙齒動物進行基因改造。科學家們也正在探究影響小鼠和人類神經衰退的複雜突變網路。

印第安納大學的神經科學家Bruce Lamb負責指導NIH資助的項目，他說：「我們意識到現有的動物模型是不夠的，而且我認為現在已經到了緊要關頭。」

阿爾茲海默症的特徵是認知障礙和人腦中澱粉樣蛋白斑塊的積聚。但這種疾病在小鼠中不會自然發生。科學家通過研究轉基因小鼠產生高水平的人類澱粉樣蛋白來解決這個問題。這些小鼠的大腦中出現斑塊，但是它們並不會表現出人類的記憶衰退問題。

很多能成功移除小鼠大腦中蛋白斑塊的實驗藥物並不能減輕人類阿爾茲海默症癥狀。上個月，三家公司報道他們的阿爾茨海默氏症藥物（BACE抑製劑）在大型晚期臨床試驗中失敗，這引起了公眾的高度關注。儘管這種藥物能夠成功抑制小鼠大腦中澱粉樣蛋白的積聚，但是卻會使人類的認知衰退和大腦萎縮更加惡化。

複雜的基因組合

為了建立更好的小鼠模型，基因組學研究正在將阿爾茲海默症的最常見形式（遲髮型）與幾十種不同的基因聯繫起來。這種多樣性表明，該疾病的每個病例都是由遺傳和環境因素的不同組合引起的。JAX的神經科學家Gareth Howell說：「並不存在單一的阿爾茲海默症。」

Howell認為，科學家們依賴於只有幾種改造基因突變的近交系小鼠，這可能會使研究受限。他自己的研究表明，小鼠和人類一樣，遺傳多樣性在決定神經退行性變的進展中起著決定性的作用。

Howell的團隊修改了實驗室小鼠和野生小鼠體內的兩個與早髮型阿爾茲海默症的相關基因時，這些小鼠大腦中都出現了澱粉樣蛋白斑塊。但是儘管近親繁殖程度較高的實驗室小鼠沒有表現出外在的阿爾茲海默症跡象，但是部分具有遺傳多樣性的野生小鼠卻出現了記憶問題。研究人員認為，斑塊和未知的遺傳因素相結合是造成這些癥狀的原因。他們的這些結果於本月發表在在聖地亞哥舉辦的美國神經科學會的會議上。

JAX的神經科學家Catherine Kaczorowski的另一項研究表明，動物的基因組成會影響它們對環境觸發因素的反應方式。她的團隊將具有遺傳多樣性的野生小鼠培育成具有導致澱粉樣斑塊形成的突變實驗鼠。Kaczorowski在聖地亞哥會議上報告說，如果食用高脂飲食，一些由此產生的後代更有可能出現認知問題，而食用高脂飲食的其他小鼠出現這些癥狀的風險較低。

重建嚙齒動物

了解遺傳因素如何影響阿爾茲海默症的風險，需要大量具有不同突變組合的新動物模型。一些對下一代實驗小鼠進行基因改造的研究工作已經開始。

2016年，NIH建立了MODEL-AD聯盟，以培養出更多的阿爾茲海默症小鼠並提供給研究人員。科學家們使用不同的基因突變（與早髮型或遲髮型阿爾茲海默症相關）改造小鼠，並測試它們是否會出現疾病癥狀。然後他們將每種小鼠類型的描述添加到在線資料庫中。Lamb說，該團隊已經發布了大約30種小鼠品種，並收到了來自科學家和生物技術公司超過500份的訂單。

今年一月，英國痴呆症研究所啟動了類似的項目。那裡的科學家正在開發一種大腦中出現澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結的小鼠模型，這些蛋白質出現在人類阿爾茲海默症患者大腦中。為了模擬該疾病引起的大腦炎症，研究團隊正在將從人類幹細胞生長的神經免疫細胞植入小鼠的大腦中。

最終，研究人員希望這些模型能夠揭示一種方法來預測一個人是否會對特定的阿爾茲海默症治療做出反應。哈佛大學的神經學家Rudolph Tanzi說：「更好地理解炎症和基因如何驅動這種疾病，有助於在斑塊或纏結形成之前確定疾病。因此，培育這些動物模型並開始研究這些基因是非常重要的。」

但是負責英國項目的比利時魯汶大學的分子生物學家Bart de Strooper建議人們保持謹慎。De Strooper表示，下一代的實驗室動物也不一定能完美地模擬人類。他說：「我們犯的最大錯誤，就是認為自己能夠培育出患阿爾茲海默症的小鼠。」

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